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研究人员通过复活古老的蛋白质来揭示复杂血红蛋白的起源

研究人员通过复活古老的蛋白质来揭示复杂血红蛋白的起源

大多数生物过程都是由多种蛋白质组成的复合物来完成的,它们共同作用来完成某些功能。这些复杂的结构是如何进化而来的,这是现代生物学的一大难题,因为它们通常通过复杂的分子界面结合在一起,而它们形成的中间形式已经消失得无影无踪。

现在,一个由芝加哥大学教授约瑟夫·桑顿博士和研究生阿尔温德·皮莱领导的国际研究小组发现,复杂性可以通过令人惊讶的简单机制进化。研究小组确定了血红蛋白从简单的前体进化而来的进化“缺失的一环”。血红蛋白是几乎所有脊椎动物血液中运输氧气所必需的四部分蛋白质复合体。他们发现,仅仅在4亿年前发生了两次突变,就引发了现代血红蛋白结构和功能的出现。

这项名为“血红蛋白进化中的复杂性起源”的研究将于5月20日在《自然》杂志网络版上发表。该团队还包括来自德克萨斯农工大学、内布拉斯加大学林肯分校和牛津大学(英国)的科学家。

每个血红蛋白分子是一个由四部分组成的蛋白质复合物,由两个不同的蛋白质的拷贝组成,但是与它们最接近的蛋白质根本不形成复合物。该团队的策略是一种分子时间旅行:使用统计和生物化学方法来重建和实验表征在最早的血红蛋白进化之前、过程中和之后的古老蛋白质。这使得他们能够识别血红蛋白进化过程中缺失的环节——血红蛋白进化是一个由两部分组成的复合体,由单一蛋白质的两个拷贝组成,在人类和鲨鱼最后的共同祖先出现之前就已经存在了。这种古老的由两部分组成的复合物还不具备现代血红蛋白的任何关键特性,这些特性使它能够结合肺部的氧气,并将氧气输送到大脑、肌肉和其他组织中的远端细胞。

通过在这个缺失的连接蛋白中引入下一个历史间隔中发生的各种突变,他们发现该蛋白表面的两个突变触发了四部分复合体的形成,并赋予了其氧结合功能的关键变化。

生物复杂性进化的传统观点——最初由查尔斯·达尔文提出,最近由理查德·道金斯详细阐述——认为复杂性是通过许多突变的漫长过程逐渐增加的,每一种突变都受到自然选择的青睐,因为它会导致功能和适应性的微小改善。新的研究表明,至少在分子水平上,新的复杂形式可以很快形成。

“当我们看到这样一个简单的机制可以赋予如此复杂的属性时,我们被震惊了,”桑顿说。“这表明,在进化过程中,复杂程度的跃升可能是突然发生的,甚至是偶然发生的,产生新的分子实体,最终成为我们生物学的关键。”

这个项目开始于皮莱,一个生态与进化系的研究生,找到桑顿博士和他实验室的博士后学者乔格·霍克伯格博士,他的想法是血红蛋白可以作为一个测试案例来观察历史上复杂分子是如何进化的。

“对血红蛋白的结构和功能的研究可能比其他任何分子都要多,”皮莱说。但对于它在进化过程中是如何起源的,人们却一无所知。这是一个很好的模型,因为血红蛋白的组成部分是一个更大的蛋白质家族的一部分,在这个家族中,最近的亲属不形成复合物,而是单独起作用。它们的历史可以从现代后代的序列中重建,而且有很好的实验室工具来描述它们的特性。”

桑顿说皮莱的想法“非常棒,它激发了阿尔温德和团队其他成员的大量实验工作。”关于血红蛋白可能如何进化的推测至少可以追溯到60年前蛋白质生物化学的创始人莱纳斯·鲍林和马克斯·佩鲁茨,但直到现在还没有办法通过实验来研究这个问题。

对古代蛋白质原子结构的分析表明,这两种突变是如何利用更古老的特征将中间的两部分复合体组装成四部分复合体的。突变在蛋白质表面引入了两种变化,使其能够与另一种蛋白质的表面紧密结合,而当它被吸收到新的相互作用中时,另一种蛋白质的表面保持不变。两个表面的其他古老部分也只是偶然地粘在一起,这进一步加强了由这两个新的突变所引发的相互作用。桑顿指出,那些更古老的元素,甚至是由两部分组成的复合物本身,一定是在那个时候偶然存在的,而不是因为它们增强了蛋白质的最终结构或功能,因为它们在这些属性形成之前就已经进化了。

也许最令人惊讶的结果是,这两种关键的突变,通过诱导四部分结构的形成,也触发了复合物的氧结合功能的关键变化。血红蛋白能够发挥它的生理功能,是因为它对氧气的亲和力足够高,可以在肺里结合氧气,但又足够低,可以把氧气释放到身体其他部位的组织中。还结合氧合作:当一个人的四个组件占用一个氧气分子,其他组件倾向于做相同,这发生在相反的方向,所以整个复杂变得更加有效地招聘氧气并释放它在正确的地方。

血红蛋白的古老的前兆——包括缺失的一环两部分的复合结合氧过紧,不配合,所以他们不能有效地执行氧交换功能。研究人员发现,这两个关键突变不仅赋予了血红蛋白四部分的结构,还赋予了血红蛋白关键的氧结合特性。虽然这些突变发生在蛋白质的表面,而不是结合氧的部位,但是这两个区域是由球蛋白家族中所有成员的古老氨基酸链连接在一起的。当这个由四部分组成的复合体组合在一起时,这条线就会移动,而氧气结合位点就会以一种使它更松散地结合氧气的方式被重塑。当血红蛋白复合体的一个成分结合氧气时,这条线就会向后移动,重塑将邻近蛋白质结合在一起的表面,这使得邻近蛋白质也能更好地结合氧气。这样,当血红蛋白的组装能力第一次进化时,复杂的功能特性作为一个直接的副作用出现。

桑顿说:“想象一下,如果这两种突变从未发生,或者它们利用的结构特征在当时没有出现。”“我们所知道的血红蛋白不会进化,许多依赖于高效氧气运输的后续创新也不会进化,比如快速新陈代谢,以及比我们远古的海洋祖先长得大得多、移动得快得多的能力。”

这项研究将于2020年5月20日在《自然》杂志网站和5月28日的印刷版上发表。与皮莱、霍奇伯格和桑顿合著的作者还包括芝加哥大学的研究生卡洛斯·科尔特斯-罗梅罗、德克萨斯农工大学的刘杨和亚瑟·拉加诺斯基、内布拉斯加-林肯大学的安东尼·西戈尔和杰伊·f·斯托兹,以及牛津大学的谢恩·钱德勒和贾斯汀·贝内什(英国)。




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