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位置,位置,位置-细胞膜促进RAS蛋白的相互作用

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许多癌症药物不能有效地针对人类最常见的突变癌症基因RAS。现在,索尔克教授杰弗里·沃尔(Geoffrey Wahl)和一组科学家首次揭示了正常RAS如何与活细胞中突变的RAS和其他蛋白质相互作用的细节。这项研究结果发表在2020年5月18日的《美国国家科学院院刊》上,它可能有助于开发更好的针对ras的癌症疗法。

“RAS蛋白已经研究了几十年,因为RAS基因改变(突变)在很多癌症,然而仍有新的东西需要学习,因为我们开发更复杂的工具来研究这个问题,”Wahl说共同通讯作者,基因表达在索尔克教授的实验室和持有人的丹尼尔和玛蒂娜·刘易斯的椅子上。“我们已经发现了一种调节RAS酶活性的新机制,这将有助于制定抑制癌症相关RAS蛋白突变的治疗策略。”

RAS基因家族有助于调节细胞通讯(“信号”)和生长。然而,先前的研究表明,突变的RAS基因在调控多种癌症(包括大多数胰腺癌)肿瘤生长的过程方面与正常RAS基因不同。长期以来,科学家们一直试图定位与癌症相关的RAS活性,但事实证明这是非常困难的。由于在试管中复制细胞环境的困难,了解正常和突变RAS与细胞中哪些蛋白质相互作用的努力也给出了相互矛盾的答案。虽然以前的研究表明,正常的RAS蛋白可以与突变的RAS蛋白结合,抑制肿瘤的生长,但这些相互作用是如何发生的,目前还不清楚。

领导这项研究的Salk项目科学家李耀成(Leo)说:“我们改进了我们实验室开发的现有基因技术,使我们能够在活细胞中即时研究RAS蛋白的相互作用。”“理解RAS功能的关键是能够准确地分析细胞膜上的蛋白质相互作用。这项新技术可以让我们做到这一点。”

类似于观看一支足球队轻松地完成一场复杂的比赛,该团队使用了他们的高性能基因工具(该工具可以使相互作用的蛋白质发光,像萤火虫一样)来研究RAS如何与活细胞内的其他蛋白质以及其突变形式相互作用。他们发现,一种RAS蛋白与其他RAS蛋白相互作用需要靠近细胞膜,这一行为被称为“膜关联促进相互作用”(MAFI)。RAS与自身和一些定位于细胞膜上同一位置的其他蛋白质相互作用需要细胞膜,这就是为什么这种相互作用以前在试管研究中没有发现。

该团队还意外地发现了一种调节细胞内RAS蛋白数量的新机制。他们发现,如果他们在膜上定位一小段与RAS强烈相互作用的蛋白质,MAFI将使这种蛋白质能够非常紧密地结合RAS,这可以更好地抑制RAS的功能,创造一个不活跃的RAS复合体。这种细胞有一种机制来检测和清除不活跃的RAS复合物,使用一种被称为溶酶体的小结构来进行这种“清理”。由于细胞死亡的结果是RAS蛋白的消失,这一新的和意想不到的发现可能有助于开发新的癌症疗法。

“这些发现定义了RAS信号调控的新机制,”论文作者之一、索尔克博士后尼基·利特尔(Nikki Lytle)说。“这为RAS抑制提供了一个意想不到的模型,这可能导致未来针对突变RAS的新策略。”

在未来,研究人员希望他们的发现可以用来开发一种新的ras靶向疗法,这可能需要通过尖端的方法,包括纳米颗粒或病毒,来靶向恶性细胞。

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