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科学家利用dna剪断工具改变先天免疫细胞的基因

科学家利用dna剪断工具改变先天免疫细胞的基因

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一个研究小组成功地使用了被称为CRISPR-Cas9的强大基因编辑工具来改变成熟的先天免疫细胞的DNA,这些细胞是人体对感染的首批应答者。众所周知,这些血细胞在过去很难进行基因改造。

虽然这项研究是在老鼠身上进行的,但是修改这些细胞的基因表达的能力可能有一天会让临床医生更好地利用免疫系统的力量来对抗癌症和自身免疫性疾病。

这项发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上的研究由资深作者蒂姆·奥沙利文(Tim O’sullivan)领导,他是加州大学洛杉矶分校(UCLA)微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授,同时也是Eli and Edythe Broad Center of再生医学和干细胞研究中心(Eli and Edythe Broad Center of Medicine and Stem Cell Research)的成员。

“我们已经找到了一种基因编辑细胞的方法,过去研究人员在这方面有很多困难,”奥沙利文说,他也是加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的成员。“真正的影响将是,如果我们有一天能从病人的血液中提取细胞,用这种方法编辑它们,并把它们作为免疫疗法放回同一个病人体内。”

与适应性免疫系统不同,适应性免疫系统依赖于产生针对病毒、细菌和其他病原体上特定分子的抗体,先天免疫系统是人体的第一道也是更广义的防线。先天免疫细胞——包括巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞——利用寻找病原体中常见分子模式的受体,识别并击退各种外来入侵者。

在过去的十年中,研究人员利用CRISPR-Cas9来修改活细胞内的基因表达。这项技术来自于细菌中自然发生的DNA编辑系统,它依赖于一种名为Cas9的剪刀状蛋白质,这种蛋白质可以直接在细胞基因组的特定位置上切割DNA,使基因失效、修复或做出其他改变。

通常情况下,这种方法使用一种无害的病毒将Cas9及其伴随的分子运送到细胞内部。它已经成功地编辑了数十种细胞类型的基因,包括适应性免疫系统的基因。但当研究人员(包括奥沙利文的团队)试图对先天免疫细胞使用类似的方法时,这些细胞识别出病毒是入侵者,并激活了它们的防御能力,从而挫败了这种方法的有效性。

这项新研究的第一作者之一、加州大学洛杉矶分校的研究生安德鲁·希尔德雷斯说:“我们想找到一种方法,可以在不激活先天免疫细胞的情况下编辑它们。”

“我们优化了这一过程,使Cas9蛋白复合物进入免疫细胞,进入细胞核,并以95%的效率编辑目标基因,”奥沙利文实验室的研究生卢克·里根(Luke Riggan)说,他是这篇论文的另一名共同第一作者。“我们可以在不到一周的时间内完成所有这些工作。”

为了证明这种新方法对研究目的的实用性,奥沙利文的团队用它从老鼠的树突细胞中删除了一种名为MyD88的基因。没有基因,它们显示,老鼠死于一种病毒,他们的免疫系统通常可以击退。他们还使用了新的交付技术编辑自然杀伤细胞的基因,使研究人员能够测试某些基因在病毒感染导致自然杀伤细胞增殖。自然杀伤细胞是一种白细胞,具有靶向癌细胞的能力;研究人员说,增强它们的增殖能力可能有助于治疗一些肿瘤。

奥沙利文说,在未来,这种方法可能会在一系列免疫学研究中发挥作用——例如,从不同的先天免疫细胞中快速删除许多基因,可以帮助科学家筛选对某些免疫功能重要的基因。但该方法也可用于临床编辑直接取自患者的免疫细胞。

“在人体细胞中使用这项技术的能力可能会有重大的临床应用,”他说,并补充说该团队已经在人体血液样本的细胞上进行了实验。

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