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科学家发现了一种新的FLT3-ITD突变选择性抑制剂

科学家发现了一种新的FLT3-ITD突变选择性抑制剂

最近,中国科学院高磁场实验室刘青松博士和刘静博士领导的研究小组发现了一种新的FLT3- itd突变选择性激酶抑制剂CHMFL-FLT3-362,一种第三代FLT3激酶抑制剂。

在30 ~ 40%的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者中,FLT3基因在FLT3 (FLT3- itd)的近膜域获得了一个内部串联重复突变,这与预后不良有关。野生型FLT3 (FLT3 wt)激酶在骨髓造血干细胞分化和存活中发挥重要作用。

因此,目前大多数FLT3激酶抑制剂,如Gilteritinib、Crenolanib、Quizartinib和Midostaurin等,不能区分结构相似的cKIT激酶和FLT3 wt激酶,可能导致骨髓抑制毒性。

因此,为了避免抑制FLT3 wt和cKIT激酶所造成的不良影响,研究者寻找能够选择性靶向FLT3- itd突变的小分子抑制剂。

该团队开发了一种新的第三代FLT3- itd突变选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362,在生物化学检测中,FLT3- itd突变体与FLT3 wt的选择性达到30倍,在细胞环境中达到10倍的选择性。

此外,它对cKIT激酶也有很大的选择性,这将有助于避免FLT3/cKIT双重抑制引起的骨髓抑制毒性。

Midostaurin相比,chmfl - flt3 - 362引起尾曲率在斑马鱼模型更少比Midostaurin 1μM浓度。

在皮下MV4-11细胞异种移植小鼠模型中,CHMFL-FLT3-362表现出剂量依赖性抗肿瘤效果,在150 mg/kg/d剂量下,肿瘤生长抑制率(TGI)达到95%。在骨髓移植小鼠模型中,CHMFL-FLT3-362剂量依赖性地延长了小鼠在50、100和150 mg/kg/day剂量下的存活时间,且在所有剂量下均无明显体重下降。

这些结果表明CHMFL-FLT3-362是FLT3介导的病理研究的新研究工具,同时也是一种新的抗FLT3- itd AML候选药物。

这项研究最近发表在《血液病杂志》网络版上,标题为“通过一种新的急性髓系白血病抑制剂选择性地靶向FLT3-ITD突变体而非FLT3-wt”。

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