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细胞如何决定它们想要回收其内容的方式

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自噬是一种内务处理过程,通过细胞去除功能失调的内容,以平衡能量来源时的压力。现在,东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员发现了一种新的分子机制,通过这种机制,一种被称为替代自噬的自噬被激活。在发表在《自然通讯》杂志上的一项新研究中,他们展示了蛋白质Unc51-like kinase 1 (Ulk1)的一个特定的磷酸化位点是如何使细胞沿着替代的自噬路径进行的。

作为活的结构,细胞通过进行特定的过程来构建和降解其内容物,从而确保体内平衡。特别是在紧张的时候,例如暴露于毒素的时候,自噬有助于确保一个有序的循环过程,通过这个过程细胞可以回收其内容物以生存。有趣的是,自噬的过程可以通过几个不同的分子机制发生,其中两个是典型的和替代的自噬。虽然已知Ulk1蛋白启动两种类型的自噬,但Ulk1差异调节它们的机制仍不清楚。

这项研究的通讯作者Shigeomi Shimizu说:“自噬是一个非常复杂的过程,细胞通过这个过程回收它们的内容。”“我们研究的目的是了解Ulk1如何控制两种类型的自噬,并对它们进行不同的调节。”

为了实现他们的目标,研究人员使用缺乏Atg5蛋白的小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)来关闭典型的自噬。通过将它们暴露在一种dna损伤试剂etoposide中,它们可以诱导替代性的自噬。通过质谱分析,研究人员发现Ulk1在其氨基酸丝氨酸746位(Ser746;p-Ulk1746),也被称为磷酸化,当暴露于依托泊苷,但不治疗。通过开发一种针对p-Ulk1746的新抗体,研究人员随后发现,这种蛋白质定位于细胞内的高尔基体。高尔基复合体是参与许多细胞过程的细胞器,包括选择性自噬。

“虽然这些已经令人兴奋的发现,我们的目标是了解具体的Ulk1磷酸化丝氨酸746网站需要替代自噬和激酶负责这磷酸化一步,“说Satoru鸟居领导和该研究的通讯作者。

为了分析Ulk1 Ser746磷酸化与选择性自噬之间的因果关系,研究人员使用了由红色荧光蛋白(RFP)和绿色荧光蛋白(GFP)组成的荧光串联蛋白。由于绿色荧光蛋白在酸性环境中不发荧光,串联蛋白形成的自噬小体(自噬过程中形成的细胞间隔)变成红色。虽然在etoposide处理后出现红色荧光,但在产生Ulk1非磷酸化突变体的细胞中并没有产生红色荧光,说明p-Ulk1746是替代自噬所必需的。接下来,研究人员证明了受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3),一种磷酸化参与坏死作用的其他蛋白的蛋白,是p-Ulk1746的生成的原因,这表明p-Ulk1746和替代性自噬在正常细胞中发生,而在RIPK3缺陷的细胞中则没有发生。有趣的是,在表达Atg5的MEFs中,典型自噬不受ripk3缺失的影响,表明p-Ulk1746不参与典型自噬。

清水说:“这些惊人的研究结果为细胞如何调节复杂的自噬过程提供了新的思路。”“我们希望我们的发现将有助于理解替代自噬在正常生物学和疾病中的作用。”

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