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数学模型揭示了细胞酶的行为

数学模型揭示了细胞酶的行为

一个细胞所做的每件事,从一分为二到迁移到身体的不同部位,都是由酶控制的,这种酶可以用化学方法改变细胞内的其他蛋白质。普林斯顿大学的研究人员设计了一种新的数学技术来描述许多细胞酶的行为。这项研究将于2月13日发表在《当代生物学》(Current Biology)杂志上,它将帮助研究人员确定基因突变如何改变这些酶的行为,从而导致包括癌症在内的一系列人类疾病。

被称为激酶的酶可以将磷酸盐分子添加到其他蛋白质(包括其他激酶)的多个位点,从而改变它们在细胞内的活动。研究这些“多体磷酸化反应”是复杂的,因为磷酸基可以迅速地以不同的顺序加入,这可能会影响修饰后的蛋白质在细胞内的行为。这使得我们很难确切地理解当一个激酶发生突变时,会出现什么问题。

普林斯顿大学的一个研究小组由马丁?Wuhr分子生物学助理教授,和斯坦尼斯拉夫当然,普林斯顿大学化学和生物工程学教授和研究员熨斗研究所建立了一个数学模型的一个叫做MEK添加了两个磷酸激酶分子一个叫做ERK激酶。这种双重磷酸化激活ERK,因此它可以驱动许多细胞过程,包括细胞生长和分裂。MEK和ERK的突变可以导致多种疾病,包括癌症。

“MEK中有许多突变会影响ERK双磷酸化的整体水平,”Wuhr说。“但是这些突变对ERK激活机制的影响仍然未知。”

研究人员的模型揭示了每个磷酸基被添加的速度,以及两个磷酸基被同一种酶添加的频率。大多数情况下,单个MEK酶与ERK结合并在其分离之前添加一个磷酸分子,然后允许第二个MEK酶与第二个磷酸结合并添加第二个磷酸。

然后,研究人员用他们的模型分析了在人类癌症中发现的MEK突变体。该突变体MEK向ERK添加第一个磷酸基的速度是ERK的两倍,并且更有可能保持附着状态并添加第二个磷酸基。总之,这增强了ERK的激活并加速了癌细胞的生长。

研究人员随后分析了另外两种MEK突变,它们会导致各种发育异常,包括先天性心脏缺陷和发育迟缓。这些突变并不影响MEK向ERK中添加磷酸盐分子的能力。相反,它们通过另一种叫做Raf的激酶来增强MEK的激活,该激酶在MEK上添加两个磷酸分子。

Shvartsman说:“因此,我们的分析揭示了这种多位点磷酸化的级联反应的多个步骤中,哪些受到了每个突变的影响。”“我们希望我们的数学模型能让我们更深入、更定量地了解细胞调节系统,包括它们对组成蛋白质突变的反应。”

准确地揭示突变如何改变酶的功能可以帮助研究人员开发新的治疗策略,使其功能恢复正常。

“我们的方法不仅适用于激酶,而且适用于一类广泛的生化机制,即一个酶修饰其底物上的多个位点,”Wuhr说。

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