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研究人员建立了细菌最佳免疫系统的物理模型

研究人员建立了细菌最佳免疫系统的物理模型

在CRISPR成为家喻户晓的基因编辑工具之前,研究人员一直在研究这一独特的DNA序列家族及其在细菌对病毒的免疫反应中的作用。被称为CRISPR盒的细菌基因组区域包含一些病毒基因组,这是以前感染的基因组“记忆”。但令研究人员感到惊讶的是,细菌并没有把遇到的每一种病毒的残体都储存起来,而是只把其中一小部分保存在相对较大的基因组中。

发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一项研究提供了一种新的物理模型,该模型将这种现象解释为一种权衡:细菌能保留多少记忆,以及它们对新病毒感染的反应有多有效。该模型由美国物理学会(American Physical Society)、马克斯·普朗克研究所(Max Planck Institute)、宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)和多伦多大学(University of Toronto)的研究人员进行了研究。

近年来,CRISPR已经成为生物技术平台的首选,有可能改变医学和生物工程。在细菌中,CRISPR是一种可遗传和适应性的免疫系统,它允许细胞抗击病毒感染:当细菌与病毒接触时,它们会获得被称为间隔体的病毒DNA片段,这些片段被整合到细菌的基因组中。当细菌受到一种新病毒的攻击时,隔离体就从基因组中复制出来,并连接到称为Cas蛋白的分子机器上。如果所附序列与病毒入侵者的序列相匹配,则Cas蛋白将摧毁病毒。

细菌的免疫系统与脊椎动物不同,资深作者Vijay Balasubramanian解释说,但是研究细菌是一个机会,让研究人员更多地了解适应性免疫的基本原理。他说:“细菌更简单,所以如果你想了解免疫系统的逻辑,方法就是在细菌里。”“在如何组织免疫系统这个更广泛的问题中,我们也许能够理解有效免疫的统计原理。”

由于CRISPR在细菌免疫反应中的作用,研究人员对开发一种物理模型来描述CRISPR盒在病毒感染中的作用很感兴趣。他们特别感兴趣的是,为什么细菌倾向于只储存50-100个病毒DNA片段或间隔,而它们的基因组可以轻松容纳数千个。巴拉苏布拉马尼安说:“令人困惑的是,细菌在执行这个记忆系统时遇到了麻烦,但它们的记忆很浅。”“你可能会认为多记忆会更好。”

研究人员建立了细菌最佳免疫系统的物理模型

当研究人员开发了一个数学模型来观察细菌的存活情况时,他们可以调整模型的参数,比如细菌遇到的病毒数量和基因组中间隔的数量,来看看这些因素是如何影响细菌的总体存活几率的。他们发现,有一个最佳的记忆量,令人惊讶的是,只有几十个间隔。

为什么内存越少越好?巴拉苏布拉马尼安说:“除非你有办法使用,否则记忆是没有用的。”这是因为这些间隔必须被转录并附着在引发免疫反应的Cas蛋白上,而Cas蛋白的数量是有限的。这意味着保留过多的记忆是有机会成本的,这就导致了在储存多少记忆和细菌对新感染的反应速度之间的权衡。“细胞充满了分子机器,所有的机器都有约束。因为这种机制是有限的,细菌只保留最有用的东西,”他说。

他们的模型的另一个关键发现是需要对新的病毒感染进行多重Cas蛋白识别。为了防止细菌犯错,在进行免疫反应之前,需要多个Cas蛋白与病毒结合并识别病毒。通过将这一要求纳入模型,研究人员能够理解有限资源(在本例中为Cas蛋白)在确定细菌免疫记忆的最佳数量方面的重要性。

研究人员现在计划研究其他免疫机制如何影响细菌的记忆深度。他们还计划研究细菌如何利用它们相对较浅的记忆来保护自己免受不同类型病毒的侵害,例如,看看细菌是否对更危险或更常见的病毒有更多的记忆。

这项工作代表了一种独特的、以物理学为基础的方法来研究一种生物机制,这种机制已成为生物技术中广泛使用的工具,但在其自然功能方面仍知之甚少。“作为理论家,我们考虑的是潜在功能的原则,”巴拉苏布拉马尼安说。“这是试图建立基于crispr免疫的计算原理的首批论文之一,得出了一个有趣的结论。”

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