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SNIPRs瞄准与疾病相关的突变

SNIPRs瞄准与疾病相关的突变

小说草稿中出现一个打字错误并不是什么大灾难。然而,大自然对错误往往不那么宽容。基因密码中一个字母的改变就会给人类健康带来灾难性的后果。

这种涉及到DNA或RNA长度的单个碱基的基因组失态被称为点突变。它们可能导致轻度异常,如色盲,也可能导致严重的疾病,包括神经纤维瘤病、镰状细胞贫血、某些癌症和泰-萨氏病。突变也能产生对传统治疗有抗药性的疾病变异。

研究人员希望检测这些点突变,以更好地评估人类健康的脆弱性,提供准确的早期诊断和指导适当的治疗。然而,到目前为止,记录活细胞内发生的细微变化(如点突变)一直是个挑战。

在一项新的研究中,首席作者亚历克斯·格林,一位分子设计和仿生学生物设计中心的研究员和他的同事描述了一种检测点突变的新方法。这项技术可以应用于活细胞,提供了一种快速、高精度和廉价的方法来识别与人类健康有关的突变。

该方法可以与基于纸张的诊断测试(由Green和他的同事开发)结合使用,能够精确定位突变,并在由人体体温驱动的反应中显示基于颜色的读数。

格林说:“我们所做的就是利用我们的技术开发出一种新的、可移植的方法来检测你想要检测的rna之间微小的序列差异。”“有了这些系统,我们称之为SNIPRs(单核苷酸特异性可编程核糖核酸调控器),我们就有能力根据单核苷酸差异来识别任何RNA序列。”

这项技术是如此的敏感,它甚至可以检测到表观遗传变化——对基因序列的微妙的化学修饰,可以在不改变个体碱基身份的情况下调节基因表达。

这项新研究的合著者、分子设计与仿生学生物设计中心主任郝燕(音译)表示:“这种方法的进步有一天可能会被用作一种低成本的个人基因分型方法。”“这项技术的简单性可能允许在家筛选与疾病相关的突变,提供快速和准确的检测,同时为用户维护数据隐私。”

除了作为一种廉价、多用途的试纸来检测突变相关疾病的便利之外,这项技术还有望为细胞生物学的基础问题带来新的曙光,包括对抗生素的基因耐药性和导致疟疾和艾滋病等疾病的一线治疗失败的突变。

这项研究发表在最新一期的《细胞》杂志上。

字母的生活

人类的遗传密码由大约30亿对核苷酸组成,排列在标志性的DNA双螺旋结构中。核苷酸的语言,它拼出了任何生物体,包括人类的完整构建计划,由四个字母组成,A、T、C和G,表示DNA的四个碱基。

这四个核苷酸的序列形成基因,为制造蛋白质提供指令。蛋白质为细胞和组织提供结构;包括肌肉、软骨、韧带、头发和皮肤。蛋白质也提供生命的重要机制,监督无数的细胞过程,包括新陈代谢、信号传递、免疫防御、食物消化和细胞分裂。

SNIPRs瞄准与疾病相关的突变

狩猎突变

DNA基因的一个点突变会被转录成RNA,有时会使产生的蛋白质失效或改变其功能,通常会对人类健康造成影响。为了识别这些突变,研究人员设计了sniprs——一种包含互补RNA片段的聪明结构,可以与细胞中的RNA序列结合。

在细胞内,这些结构在遇到由细胞修饰基因决定的突变RNA序列时被激活。

如果一个细胞的突变RNA与触发链的结合是精确的,SNIPR就会展开,允许核糖体(将RNA转化为蛋白质所需的机制)进入序列。然而,如果SNIPR遇到一个未突变的序列,就会发生错配,蛋白质的翻译就会被阻断。

校对RNA

在大肠杆菌中观察到突变和未突变的RNA序列之间的基因表达差异为100倍,这使得检测点突变变得很容易。

这项技术依赖于对所谓结合或杂交能量差异的敏锐检测。“通常,当你考虑DNA或RNA碱基配对时,它是通过氢键来实现的,”格林说。“当G和C结合时,那是3个氢键,当A和U结合时,那是2个氢键。”除了点突变外,体外分析还可以检测到表观遗传变化(如甲基化)时结合能的细微差异。

这种纸上测试可以应用于医疗资源匮乏的地区。这项技术对发展中国家尤其有希望,因为它不需要复杂的设备,而且可以在人体温度下操作。

第一作者范宏,曾就职于生物设计研究所,现在是哈佛大学的博士后研究员,设计了计算机算法,允许基于期望的RNA目标序列进行有效的SNIPRs设计。

“为了使SNIPRs更容易使用,我们自动化了这个过程,这样每个人都可以在不了解RNA折叠和RNA相互作用的情况下设计它们,”Hong说。“它们已经显示出许多实际应用,如人类基因分型、寨卡病毒检测和病毒株识别。”

强大的技术是科学的福音

从流行病学角度来说,确定特定的毒株至关重要。例如,寨卡病毒的一些遗传变异似乎会造成更大的出生畸形风险,而目前流行的冠状病毒也在进化,其序列与2002-2003年导致SARS流行的冠状病毒非常相似。确定这些突变病原体的影响及其地理分布对应对这些和未来的疾病暴发至关重要。

这种方法也可能为抗击癌症带来新的希望。例如,颗粒细胞肿瘤,与一种罕见的恶性卵巢癌,只源于一个错误的基地的三十亿个核苷酸对构成遗传密码,而抑制肿瘤BRCA1和BRCA2基因的点突变负责留学生增加一生中患乳腺癌的风险。

SNIPRs的细粒敏感性可以区分给定突变的杂合或纯合患者,即患者的染色体上是否携带突变基因的一份或两份拷贝,这是决定疾病易感性的关键因素。

艾滋病毒的某些点突变可能导致常规抗逆转录病毒治疗的失败。这种突变的SNIPR检测可以快速识别这些突变并指导适当的治疗。对许多有需要的人来说,常规的艾滋病毒耐药性检测费用高得令人望而却步,每个样本的费用超过200美元。

当SNIPR探针与基于纸张的识别系统相结合时,快速、低成本和精确检测基因点突变的潜力就可以在全球范围内得到扩展,而这类诊断工具正是最迫切需要的。此外,SNIPRs有望帮助研究人员了解菌株变异和与变异相关的对常见疗法的耐药性。

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