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研究发现自闭症患者的一组基因表达改变

研究发现自闭症患者的一组基因表达改变

长期以来,人们只把自闭症与行为和环境因素联系在一起,但现在遗传学在自闭症发展中的作用越来越明显。已经发现了大约100个基因在自闭症谱系障碍中起作用,另有1000个基因也在进行同样的研究。

“我们在神经祖细胞中发现了一组失调的基因,这些祖细胞产生了神经元,神经元本身也产生了失调,”ibm - usp的教授Maria Rita dos Santos e Passos-Bueno说。换句话说,虽然不同自闭症个体的DNA显示出不同的变化,但这些基因的行为在所有这些人身上都是相似的,与在没有自闭症的人的大脑中观察到的不同。Passos-Bueno隶属于人类基因组和干细胞研究中心(HUG-CELL)。

研究结果发表在自然杂志《分子精神病学》上。

实验

脑组织样本无法从活人身上提取,因此研究人员利用一种被称为细胞重编程的技术进行了体外实验。

“我们从自闭症患者和非自闭症患者的牙髓细胞中,创造出多功能干细胞,这些干细胞可以转化成任何类型的细胞。”通过这种方式,我们能够在实验室中创造出与患者基因组相同的神经细胞,”这篇文章的第一作者卡丽娜·格里西·奥利维拉(Karina Griesi Oliveira)说。Oliveira拥有ibm - usp遗传学博士学位,是阿尔伯特·爱因斯坦以色列教育研究所(IIEP)的一名研究人员。

五名高功能自闭症患者和一名低功能自闭症患者被选为研究对象;这六种基因都具有异质基因。对照组由6名健康受试者组成。

奥利韦拉说:“这项研究证实了这样一种假设,即虽然自闭症的起源是多因素的,每个人的情况都不一样,但这些不同的改变会导致他们的神经元功能出现同样的问题。”

诱导多能干细胞(iPSCs)被重新编程,以模拟人类大脑发育的两个阶段:神经祖细胞产生神经元,以及相当于胎儿在妊娠第16至20周的神经元。

研究人员随后分析了这些细胞转录组,它们由所有的RNA分子组成。RNA起着媒介的作用,将基因中的信息转化为蛋白质,进而控制细胞行为。

“通过计算RNA分子,我们能够相当精确地确定基因表达,”Oliveira说。

接下来,研究人员使用数学模型来确定在两组(有自闭症和没有自闭症的)中哪些基因有不同的表达,从而得出那些负责突触和神经递质释放的基因,即这些基因调节着神经元之间的交流。这个过程影响整个有机体的功能,但最重要的是,影响大脑的功能。

在之前的研究中,这组基因中有一些与自闭症有关,它们显示出神经元活动的增加。帕索斯-布埃诺说:“在其他研究中,来自自闭症患者的来自ipsc的神经细胞,以及来自自闭患者死后脑组织的神经元中,其中一些细胞发生了失调,这证明了该方法的有效性。”

另一方面,利用死后组织数据进行的第二次分析显示,死亡时基因表达减少。“我们不知道造成这种差异的原因,但是有一致的证据表明,这组基因的表达与自闭症谱系障碍有关,”Oliveira说。

临床意义

这项研究还提供了更多的证据,证明自闭症是在怀孕期间开始发展的。“这项研究指出了胎儿神经发育的紊乱改变了神经元的功能,因此孩子出生时基因表达就改变了,”Passos-Bueno说。

这一知识可能有助于诊断自闭症,目前基于临床症状分析。

在绝大多数疑似病例中,影像学、血液检测和基因测序都无法帮助诊断这种疾病。Passos-Bueno解释说:“30%的患者是由一个主要的遗传错误导致的自闭症,但70%的患者是多因素导致的,DNA的一些变化导致了临床症状,所以对遗传数据的解释仍然很复杂。”

研究方向也可能有利于开发更有效的治疗策略。“要治疗遗传性疾病,你必须了解基因的错误之处。神经递质控制的改变从来没有被如此清楚地证明过,”ibm - usp教授、HUG-CELL首席研究员玛雅娜·扎茨(Mayana Zatz)说。

据Zatz说,HUG-CELL是国际上自闭症研究的前沿。该小组最近取得的进展之一是鉴定了与该疾病相关的新基因,其中之一是PRPF8。这项研究于2020年2月发表在《自闭症研究》杂志上。

Zatz说:“需要强调的是,这多亏了Passos-Bueno教授过去二十年来对一千多名自闭症患者及其家人所做的研究。”ibm - usp为自闭症患者和患有数百种其他遗传疾病的患者及其家人提供免费的遗传咨询。

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