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研究发现,古老的人类细胞通过干细胞技术恢复活力

研究发现,古老的人类细胞通过干细胞技术恢复活力

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员进行的一项新研究显示,在诱导衰老细胞短暂表达一组参与胚胎发育的蛋白质后,它们会恢复到更年轻、更有活力的状态。

研究人员还发现,年老的老鼠在其现有的肌肉干细胞接受了复活蛋白治疗并移植回体内后,恢复了年轻的力量。

这些被称为山中因子的蛋白质通常被用来将一个成年细胞转化为诱导多能干细胞,即iPS细胞。诱导多能干细胞几乎可以成为体内任何类型的细胞,无论它们来自哪个细胞。它们在再生医学和药物研发中变得非常重要。

研究发现,在实验室培养皿中诱导衰老的人类细胞短暂地表达这些蛋白质,可以逆转许多衰老的分子特征,并使处理过的细胞与年轻细胞几乎无法区分。

“当诱导多能干细胞从成人细胞中提取出来时,它们变得既年轻又多能,”妇产科助理教授、儿童转化医学伍兹家族学院学者Vittorio Sebastiano博士说。“一段时间以来,我们一直想知道是否有可能在不诱导多能性的情况下,简单地让衰老的时钟倒转。现在我们发现,通过严格控制这些蛋白质因子的暴露时间,我们可以促进多种人类细胞类型的再生。”

Sebastiano是该研究的资深作者,该研究将于3月24日在线发表在《自然通讯》杂志上。前研究生Tapash Sarkar博士是这篇文章的主要作者。

“我们对这些发现感到非常兴奋,”该研究的合著者、神经学和神经科学教授、斯坦福大学格伦衰老生物学中心主任、医学博士托马斯·兰多(Thomas Rando)说。“我和我的同事们一直在追求组织的再生,因为我们在21世纪初的研究发现,系统的因素可以使老的组织更年轻。2012年,我和霍华德·张(Howard Chang)提出了利用重编程因子来恢复细胞和组织活力的概念,看到这种方法取得成功的证据是令人欣慰的。”张,医学博士,是斯坦福大学皮肤病学和遗传学教授。

暴露在蛋白

塞巴斯蒂安亚诺实验室的研究人员从成体细胞(如构成皮肤的细胞)中提取出诱导多能干细胞,方法是在大约两周的时间里,反复将这些细胞暴露在一组对早期胚胎发育至关重要的蛋白质中。它们通过将每日的短寿命RNA信息导入成年细胞来做到这一点。RNA信息编码了制造山中蛋白的指令。随着时间的推移,这些蛋白质将细胞的命运倒转,推动它们沿着发育的时间轴向后发展,直到它们变得像它们起源的胚胎样多能细胞。

在这个过程中,这些细胞不仅丢失了关于它们之前身份的记忆,而且还恢复到更年轻的状态。他们通过清除分子标记来完成这一转变,这些分子标记不仅区分皮肤细胞和心肌细胞,还包括随着细胞年龄增长而积累的其他标记。

最近,研究人员开始怀疑,将成年细胞暴露于山中蛋白数天(而不是数周)是否可以在不诱导完全多能性的情况下触发这种年轻的逆转。事实上,索尔克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)的研究人员在2016年发现,在一种过早衰老的小鼠身上简单地表达这四种山中因子,可以延长小鼠约20%的寿命。但尚不清楚这种方法是否适用于人类。

Sarkar和Sebastiano想知道古老的人类细胞是否会以类似的方式做出反应,这种反应是否仅限于几种细胞类型,还是可以推广到许多组织。他们设计了一种方法,利用一种叫做信使RNA的遗传物质,在人类皮肤和血管细胞中暂时表达六种重编程因子——四种山中因子加上另外两种蛋白质。信使RNA在细胞中迅速降解,使研究人员能够严格控制信号的持续时间。

然后,研究人员比较了从老年人身上获得的处理细胞和对照细胞的基因表达模式,以及从年轻人身上获得的未处理细胞的基因表达模式。他们发现,从老年人身上提取的细胞,只要暴露在重编程因子下四天,就会显示出衰老逆转的迹象。未处理的老年细胞表达了与已知衰老途径相关的更高水平的基因,而处理过的老年细胞在基因表达模式上更接近年轻细胞。

当研究人员研究了aging-associated化学标记的模式称为甲基,细胞作为一个指示器的实足年龄,他们发现治疗细胞似乎?1到3?岁平均比未经处理的细胞的老年人,山峰的3?年?(皮肤细胞)和7年(在细胞血管)。

比较衰老的特征

接下来,他们比较了几种衰老的特征——包括细胞如何感知营养、代谢化合物以产生能量和处理细胞垃圾——在年轻人的细胞、老年人的处理细胞和老年人的未处理细胞中。

“我们在所有的特征上都看到了戏剧性的恢复,但在所有测试的细胞类型中只有一种,”Sebastiano说。“但我们最后也是最重要的实验是在肌肉干细胞上进行的。虽然他们天生具有自我更新的能力,但这种能力会随着年龄的增长而衰退。我们想知道,我们也能使干细胞恢复活力并产生长期效果吗?”

当研究人员将处理过的老老鼠肌肉干细胞移植回年老老鼠体内时,他们发现这些老鼠恢复了年轻老鼠的肌肉力量。

研究人员目前正在优化重组蛋白质的面板,以使人类细胞恢复活力,并探索在不将细胞或组织从体内移除的情况下治疗细胞或组织的可能性。

塞巴斯蒂安亚诺说:“虽然还有很多工作要做,但我们希望有一天我们有机会重新启动整个组织。”“但首先,我们想要确保这是在实验室里经过严格测试的,是安全的。”

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