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有望治疗老年痴呆症的新药抑制淀粉样蛋白的产生

有望治疗老年痴呆症的新药抑制淀粉样蛋白的产生

新的伽玛分泌酶抑制剂只阻断淀粉样蛋白的产生,没有其他功能。

一种新发现的化合物有望抑制淀粉样蛋白的生成。淀粉样蛋白是一种异常蛋白,可在阿尔茨海默病患者的大脑中形成称为原纤维的有毒团块。正如今天发表在皇家化学学会的化学通讯,化合物-被称为“;C1”本;利用一种新的机制有效地阻止酶分泌酶产生淀粉样蛋白。

淀粉样蛋白原纤维主要由β-淀粉样蛋白肽组成,β-淀粉样蛋白肽是包括分泌酶在内的酶对高浓度的脑膜中发现的淀粉样前体蛋白进行切割后产生的。C1是一种共价的-分泌酶抑制剂,它可以阻断前体蛋白上的活性位点,使-分泌酶结合并将其转化为淀粉样蛋白,而不是将其转化为—就像传统的酶抑制剂一样阻断分泌酶本身的活性位点。

“历史上,伽玛分泌酶抑制剂的药物试验失败,因为传统的酶抑制剂有严重的副作用。他们停止了伽马分泌酶的所有正常功能,”伦斯勒理工学院生物科学教授、生物技术与跨学科研究中心(CBIS)成员王春雨说。“我们的化合物结合到前体蛋白的裂解位点,而不是酶本身,这可能避免了许多与传统酶抑制剂相关的问题。”

2018年,在沃伦·阿尔珀特基金会(Warren Alpert Foundation)的支持下,王开始筛选药物,以识别一种以淀粉样前体蛋白底物为目标的化合物,这种底物可以阻止参与淀粉样蛋白生产的γ分泌酶的活动,同时又能发挥其他所有功能。他以“有机硅筛选”开始研究,使用计算机建模来测试数千万种化合物。

C1是通过筛选的几个候选人之一。正如本文所述,C1在试管和细胞培养中以微摩尔浓度存在时,能高效地阻止淀粉样蛋白的产生。这项研究正在申请专利。

C1是一种共价抑制剂,这意味着它与目标物形成化学键。王说,由于它们的永久结合,共价抑制剂比非共价抑制剂更持久。共价抑制剂约占药物市场的三分之一,尽管传统上认为它们具有更高的风险,导致免疫反应。近年来,共价抑制剂的开发有了突飞猛进的发展,更多的高特异性共价抑制剂对具有挑战性的药物靶点表现出了良好的疗效。

“春雨的工作是用一种新的方法来解决阿尔茨海默病的主要病理,产生了一份新的候选药物名单,前景非常广阔,”CBIS主任迪帕克·瓦希什特说。“他的作品体现了CBIS跨学科研究文化的力量,我们对这一早期成果感到满意。”

参考文献:“底物相互作用抑制-分泌酶产生淀粉样b肽”2020年2月3日,,化学通讯。

在Rensselaer,王与Jonathan Dordick、Jing Zhao、yuyuan Xiao和Xinyue Liu,以及来自伊坎西奈山医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心、山东大学和纽约大学的其他合作者一起参与了这项研究。

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