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神经科学家收集了关于精神分裂症遗传风险的新见解

神经科学家收集了关于精神分裂症遗传风险的新见解

过去在神经科学领域的研究表明,特定类型的细胞会导致精神疾病的发展,包括精神分裂症。然而,识别可能在精神分裂症中起作用的细胞类型是相当具有挑战性的,尤其是在使用一些最传统的技术来分析人体组织的时候。

利伯脑发育研究所和美国阿斯特拉斯研究所的研究人员最近进行了一项新的研究,旨在调查可能与精神分裂症有关的一种重要神经元的基因表达。在他们发表在《自然神经科学》杂志上的论文中,他们分析了大脑中一个与精神分裂症有关的区域的基因表达,这个区域就是海马体的齿状回。

在过去的几年里,同一个研究小组进行了几项研究,目的是通过分析死后收集的人类脑组织,更好地了解精神分裂症的分子相关性。这些实验是在含有多种细胞类型的复杂混合物的匀浆脑组织上进行的。虽然他们获得了重要的见解,但使用均质脑组织似乎还很不理想,因为它使人们更难集中精力研究假设与精神分裂症基因表达信号相关的特定细胞类型。

“以前的研究表明,精神疾病中存在齿状回,而海马体的这一亚区在记忆中起着重要作用,”研究人员之一丹尼尔·霍普纳(Daniel Hoeppner)在接受Medical Xpress采访时表示。“在我们的研究中,我们利用了颗粒细胞层独特的形态学外观,利用激光捕获显微解剖技术从周围的海马组织中切割出这一层。”

研究人员在最近的工作中使用的实验设计有几个重要的优点。它的一个关键优势是它涉及到使用来自相同大脑半球的RNA测序(RNA-seq)数据;大体积海马区来自一个半球,齿状回颗粒细胞层来自另一个半球。

通过分析这些数据,研究人员能够识别特定于齿状回(DG-GCL)颗粒细胞层的基因表达特征,以及其他与海马体其他部分共享的基因表达特征。这些海马体不同部位细胞特异性的对比是研究人员分析的主要焦点。

“从方法学的角度来看,许多研究人员已经使用所谓的单核RNA测序(snRNA-seq),从均质脑组织直接转移到单个细胞核,”另一名参与这项研究的研究人员Thomas Hyde告诉Medical Xpress。“然而,这些进化的方法仍然不能很好地描述基因表达,特别是在不太丰富的细胞群中。利用激光捕获显微解剖技术,我们可以专注于形态或空间定义的细胞群,并利用现有的成熟的测序技术来深入分析它们的转录组。”

利用激光捕获显微解剖结合RNA测序,研究人员能够识别出在全基因组关联研究(GWAS)风险位点中发现的基因,其细胞特异性远远超过以前研究中所描述的。换句话说,他们确定了大脑区域中可能与精神分裂症风险相关的细胞类型和遗传效应。

研究人员在DG-GCL中发现了大约900万个基因表达特征,其中15%只存在于大脑的这个区域,而在海马体的其他部分则不存在。这15%包括15个表达位点,这些表达位点之前被强调为潜在的精神分裂症风险变异。

通过分析这些发现,研究人员能够揭示以前从未发现过的与精神分裂症相关的遗传信号,包括GRM3和CACNA1C基因表达下降。

“风险识别小说基因协会专门在齿状回可能最终激励功能实验从诱导多能干细胞生成海马颗粒细胞神经元(万能)和改变这些风险基因的表达,以更好地理解风险的生物学机制,“想出松本,另一位研究人员进行的这项研究,对MedicalXpress说。

最近的这份报告强调了利用目标取样策略(如激光捕获显微解剖)来研究人类大脑中特定的细胞模式的巨大潜力。Hoeppner, Hyde, Matsumoto和他们的同事收集到的这些发现也为基因表达模式的研究提供了新的有价值的见解,这些基因表达模式可能与患精神分裂症的风险有关。

安德鲁·贾菲说:“我们的研究表明,深入研究人类大脑的特定细胞类型可能比研究大脑中其他匀浆组织区域更有助于发现风险基因。”“因此,利伯脑发育研究所将继续开发激光捕获显微解剖技术,以分析人类死后脑组织中更多特定的细胞群。”与此同时,我们已经开发出对人类死后脑组织进行空间转录组学分析的策略,现在正在调整这些方法来研究人类海马。”

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