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计算机技术探索大脑中淀粉样蛋白聚集的黑暗面

计算机技术探索大脑中淀粉样蛋白聚集的黑暗面

正如医生及其家属所熟知的那样,虽然阿尔茨海默病已经被深入研究了几十年,但人们对大脑中导致阿尔茨海默病的分子过程仍然知之甚少。现在,马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校的研究人员称,分析理论和分子模拟技术的新发现为淀粉样纤维的生长和大脑病理学提供了更好的理解。

正如资深作者陈建汉所指出的,“淀粉样蛋白假说”是有希望的——淀粉样蛋白原纤维是阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病的中心特征。“但这个过程真的很难研究,”他说。“多年来,人们认为纤维可能是大脑中的有害因素。但是,在数十亿美元的投资未能开发出治疗阿尔茨海默病的药物之后,这种想法受到了真正的质疑。我们现在认为原纤维不是有毒物质,但它是早期的形式,可溶性低聚物或原纤维。这就是我们想要研究的。”

陈和第一作者贾志光,陈的计算生物物理实验室的研究科学家,探索了构建块肽如何形成纤维。“我们对这项工作感到非常自豪,因为据我们所知,我们第一次描述了纤维生长的全面过程。我们说明,致病突变的影响常常来自许多小扰动的累积效应。一个全面的描述对于产生可靠和可测试的假设是绝对关键的,”他补充道。他们使用原子模拟的多尺度方法的细节发表在《美国国家科学院院刊》上。

陈补充道:“这个过程缓慢且非常复杂。所有的非生产性途径通常是隐藏的,从来没有被全面和定量地描述过。它就像月亮的黑暗面。”

陈表示,他们的模型“没有参数,完全基于物理,不需要拟合或假设。”我们提供了一个完整的描述过程和物理只是自然出来。真的很满足;我们认为这是一个真正的突破。”

他和Jia首先关注的是肽在无序溶液中的行为。陈指出,这一过程始于肽的部分展开构象。他们描述了生产性和非生产性的聚合过程,并指出非生产性的聚合过程可能需要很长时间才能从交互中脱离出来。“这就像在没有小路的树林里徒步旅行,”陈说。“这就像一个迷宫。如果一种肽选择了错误的途径,它就会重新开始,并多次重试。”

他说,一个关键的洞见是解释了这些许多无效的路径——太多的可能性——这些路径减缓了运动并导致“动力瓶颈”。陈指出,另一个重要的观点是,生物物理学家所称的“能源景观”是至关重要的。对于“普通”的结构蛋白,尽管它们非常复杂,但它们折叠得很快,因为底层的能量结构很好,能够支持快速、有效的折叠。

他补充说,相比之下,纤维生长发生在“非常平坦”的能源环境中。“在你掉到洞里之前会有很多很多的错误会导致纤维的形成。”他说,生物化学家称之为“非引导搜索”,并补充说“装模作样”是描述它的好方法。

生物物理学家指出,这种非导向系统的建模和表征是极其困难的。“要使用模拟来预测整个过程,你需要对整个迷宫进行完整的描述,否则你永远也无法掌握它,而这几乎是不可能的。”为了全面地描述搜索空间,您必须折衷肽建模的分辨率。例如,当你限制模型的分辨率时,你就无法准确地捕捉到疾病突变的影响。”

他说,这些相互冲突的要求——决议和完整——必须同时得到满足。“我们的方法是第一个同时满足两者的方法。这是我们的技术突破之一。”

陈说,多尺度算法的一个关键灵感来自堪萨斯州立大学的合作者和论文的合著者Jeremy Schmit的理论工作。我们一起展示了如何在原子水平上实现肽搜索过程的描述。我们通过观察淀粉样蛋白-肽的突变如何影响纤维生长来证明我们的方法。我们的结果表明,我们可以复制已知的这些突变,加上在实验中观察到的特殊的非加性突变。这意味着两个位置都可能发生突变,任何一个都会使纤维生长更快,但如果两个位置都发生突变,纤维生长就会变慢。”

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