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以SARS-CoV-2为主蛋白酶为靶点的抗病毒候选药物的结构设计

以SARS-CoV-2为主蛋白酶为靶点的抗病毒候选药物的结构设计

一个中国科学家团队最近开发了两种抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的新化合物,其中一种是进一步临床研究的良好候选药物。

这项研究在线发表在4月22日,科学是由刘红教授和徐教授Yechun从上海药物研究所(SIMM)中国科学院(CAS),杨教授等从上海先进的免疫化学研究所ShanghaiTech大学教授张Lei-Ke从中科院武汉病毒研究所和他们的合作者。

截至4月22日,已确诊的COVID-19病例超过250万例,死亡人数超过17万人。目前尚无临床有效的疫苗或特定的抗病毒药物用于COVID-19的预防和治疗。

在分析了SARS-CoV-2 Mpro的底物结合囊袋后,科学家们设计并合成了两种化合物,11a和11b。然后使用基于荧光共振能量转移(FRET)的卵裂实验测定其IC50值。结果显示优秀SARS-CoV-2 Mproinhibitory活动为11和11 b, IC50值为0.053±0.005μM和0.040±0.002μM,分别。

研究人员还使用了免疫荧光、实时荧光定量PCR和空斑实验来监测11a和11b的抗病毒活性。结果表明,化合物11和11 b表现出好anti-SARS-CoV-2-infection活动在细胞培养(例如,EC50值分别为0.53±0.01μMμM和0.72±0.09,分别在使用空斑实验)。此外,这些化合物在体内表现出良好的PK性能,表明它们是有希望的候选药物。然而,化合物11a的低毒性使它特别有希望。

为了阐明SARS-CoV-2 Mpro对化合物11a和11b的抑制机制,科学家们以1.5 a的分辨率测定了配合物Mpro-11a (PDB: 6LZE)和Mpro-11b (PDB: 6M0K)的高分辨率晶体结构。这些配合物的高分辨率晶体结构不仅说明了SARS-CoV-2 Mpro-11a/11b的相互作用,而且揭示了SARS-CoV-2的抑制机制。高分辨率的复合物分析有助于药物化学家设计新的抑制剂来对抗SARS-CoV-2。

本研究表明,基于结构的药物设计是设计针对SARS-CoV-2的特异性抗病毒先导物的有效策略。化合物11a的临床前研究正在进行中。该团队决定与世界各地的科学家分享研究数据,以加速抗非典- cov -2药物的开发。

在这项研究中,由教授领导的团队。刘红、徐叶春、姜华良完成了化合物的设计和合成,并对酶抑制活性进行了评价;由教授领导的团队。杨海涛、饶子河确定了高分辨率晶体结构;以及由教授领导的团队。张雷科、肖庚复测定其抗病毒活性。该研究还得到了国家成都药物安全性评价中心和前沿生物技术公司的支持。

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