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数十种非肿瘤性药物可以杀死癌细胞

数十种非肿瘤性药物可以杀死癌细胞

根据麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所的科学家的一项研究,治疗糖尿病、炎症、酒精——甚至是治疗狗的关节炎——的药物也可以杀死实验室里的癌细胞。研究人员系统地分析了数千种已开发的药物化合物,发现了近50种此前未被发现的抗癌活性物质。这一惊人的发现也揭示了新的药物机制和靶点,为加速开发新的抗癌药物或重新利用现有药物治疗癌症提供了可能。

“我们认为我们会幸运的如果我们甚至发现一个化合物具有抗癌特性,但是我们很惊奇地发现很多,”Todd Golub说,首席科学官和广泛的癌症项目主任,查尔斯·a·达纳调查员在人类癌症遗传学丹纳-法伯,和哈佛医学院儿科教授。

这项新研究发表在《自然癌症》杂志上。这是迄今为止使用布罗德药物再利用中心的最大研究,该中心目前包括6000多种现有药物和化合物,这些药物或已获得fda批准,或已在临床试验中被证明是安全的(在研究时,该中心包含4518种药物)。这项研究也标志着研究人员首次对大部分非癌症药物的抗癌能力进行了全面筛选。

历史上,科学家们偶然发现了一些现有药物的新用途,比如发现了阿司匹林对心血管的好处。该研究的第一作者史蒂文·科塞洛(Steven Corsello)说:“我们创建了再利用中心,让研究人员能够以更慎重的方式做出这些意外发现。”科塞洛是达纳-法伯研究所(Dana-Farber)的肿瘤学家,也是戈卢布实验室(Golub lab)的成员,也是药物再利用中心的创始人。

研究人员对来自布罗德癌症细胞系百科全书(CCLE)的578个人类癌细胞系进行了所有化合物的测试。研究人员使用一种被称为“棱镜”的分子条形码方法,这种方法是在Golub实验室开发出来的,他们用DNA条形码标记每个细胞系,这样就可以在每个培养皿中汇集多个细胞系,从而更快地进行更大规模的实验。然后,研究小组将每一组编码过条形码的细胞暴露在一个来自“再利用文库”的单一化合物中,并测量了癌细胞的存活率。

他们发现了近50种非癌症药物——包括那些最初用于降低胆固醇或减轻炎症的药物——这些药物杀死了一些癌细胞,而不影响其他细胞。

如果我们可以使用数千种已经被批准用于安全治疗疾病的药物,以及其他已经被研究为潜在药物的化合物,并为这些旧药物找到新的用途,那会怎样?资料来源:Scott Sassone,布罗德研究所

一些化合物以意想不到的方式杀死了癌细胞。Corsello说:“大多数现有的抗癌药物都是通过阻断蛋白质来起作用的,但我们发现化合物也可以通过其他机制起作用。”他和他的同事发现的40多种药物中的一些似乎不是通过抑制一种蛋白质,而是通过激活一种蛋白质或稳定蛋白质与蛋白质的相互作用来起作用。例如,研究小组发现,近12种非肿瘤性药物通过稳定PDE3A和另一种slfn12蛋白之间的相互作用,杀死了表达PDE3A蛋白的癌细胞。

Corsello说,与传统的非细胞基础的高通量筛选方法相比,使用该研究的细胞基础方法更容易发现这些意想不到的药物机制。

在这项研究中,大多数杀死癌细胞的非肿瘤学药物都是通过与一个此前未被识别的分子靶点相互作用来实现的。例如,抗炎药物tepoxalin最初用于人类,但被批准用于治疗狗的骨关节炎,它通过击中细胞中一个未知的目标杀死癌细胞,而细胞中过量表达的蛋白质MDR1通常会导致化疗药物的耐药性。

研究人员还能够通过观察细胞系的基因组特征(如CCLE数据库中包含的突变和甲基化水平)来预测某些药物是否可以杀死每个细胞系。这表明,这些特征有一天可能会被用作生物标记来识别最有可能从某些药物中获益的患者。例如,酒精依赖药物双硫磷(抗滥用)杀死了携带突变的细胞系,导致金属硫蛋白的消耗。含钒化合物最初用于治疗糖尿病,杀死了表达硫酸盐转运体SLC26A2的癌细胞。

Corsello说:“基因组特征给了我们一些关于药物如何起作用的初步假设,然后我们可以带回实验室进行研究。”“我们对这些药物如何杀死癌细胞的了解,为我们开发新疗法提供了一个起点。”

研究人员希望能在更多的癌细胞系中研究这些可重新利用的化合物,并培育出更多已在人体中测试过的化合物。该团队还将继续分析这项研究的数据宝藏,这些数据已经与科学界公开共享(https://depmap.org),以更好地理解是什么驱动了化合物的选择性活动。

Corsello说:“这是一个很好的初始数据集,但是将来扩展这个方法肯定会有很大的好处。”

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