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利用CRISPR寻找肌肉萎缩症的治疗方法

利用CRISPR寻找肌肉萎缩症的治疗方法

CRISPR-Cas9基因编辑技术以其在纠正遗传疾病方面的潜在作用而闻名。但它也可以作为一种工具来发现起支持作用的基因,使疾病变得更好或更糟。这些基因可能成为新的治疗方法的良好靶点。

一项由Louis Kunkel博士和波士顿儿童医院的Angela Lek博士领导的新研究使用CRISPR-Cas9来更好地了解面部肩胛肱部肌营养不良症(FSHD)并探索潜在的治疗方法。FSHD会导致面部、肩胛骨和上臂的肌肉无力,目前除了支持性护理外没有其他治疗方法。

在FSHD中,通常主要在胎儿发育期间活跃的DUX4基因被不恰当地“打开”了。这导致有毒的DUX4蛋白在肌肉细胞中产生,当它不应该是,导致细胞死亡和肌肉无力。

Kunkel、Lek和同事们想知道是否可以针对其他基因来预防或弥补这一问题。他们决定使用CRISPR-Cas9系统地突变基因组中的每个基因。他们的目标是:找到那些当DUX4蛋白被敲除后仍能使人类肌肉细胞存活的基因。

该论文的第一作者Lek说:“我们基本上利用了CRISPR的屏幕技术作为一种捷径来阐明FSHD的‘可用药’途径。”

防止肌肉细胞死亡

CRISPR-Cas9的筛选过程产生了大约6个强大的“点击率”。其中有几个基因在细胞对低氧条件或缺氧的反应中起作用。事实证明,这是DUX4导致细胞死亡的主要原因。当研究小组将肌肉细胞暴露在能够抑制这种缺氧反应的化合物中时,这些细胞仍然存活。

“我们的结果表明,敲除参与缺氧信号传导的关键基因可以使细胞对DUX4的毒性脱敏,并防止它们死亡,”Kunkel说。

更进一步,研究小组从实际的FSHD患者身上提取肌肉细胞。当用相同的化合物处理时,这些细胞显示出较少的已知疾病生物标记。

最后,研究人员建立了两个FSHD的斑马鱼模型。当他们把鱼暴露在抑制缺氧信号的化合物中时,鱼显示出肌肉结构和功能的改善以及更多的游泳活动。

前进

Kunkel和Lek已经就他们的发现提交了专利申请。Lek现在在耶鲁医学院工作,他正在把药物实验转移到FSHD的小鼠模型上,而Kunkel计划在波士顿儿童医院进一步研究斑马鱼。

Lek说:“这项研究最令人鼓舞的发现是,我们发现有fda批准的药物可以克服DUX4的毒性作用。”“我们现在有一系列的药物来测试和找出最适合FSHD患者长期服用的药物。”

Kunkel认为,这项研究中使用的方法可以应用于许多其他疾病。

他说:“我们的方法可以为理解复杂的遗传疾病、发现治疗靶点和测试潜在的治疗方法提供一个快速的途径。”

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