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生物“图谱”显示了导致1型糖尿病的免疫细胞的双重性格

生物“图谱”显示了导致1型糖尿病的免疫细胞的双重性格

圣犹达儿童研究医院的免疫学家已经建立了一个数据库,该数据库可以识别促进1型糖尿病的免疫细胞中的基因调控机制。研究结果发表在今天的《自然免疫学》杂志上。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,免疫系统攻击人体自身的细胞。在1型糖尿病中,被称为CD8 T细胞的免疫细胞杀死胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞。通过创建一个表观遗传“图谱”,研究人员发现这些T细胞具有双重生物学特性。这种双重人格使T细胞能够在连续几代的T细胞中保持攻击产生胰岛素的细胞的能力。

“一个主要的问题是,为什么这些T细胞在很长一段时间内都保持着功能,”圣犹德免疫学系的资深作者本·扬布拉德博士说。“我们的研究通过确立表观遗传编程在人类T细胞分化中的中心作用,为这种反应的稳定性提供了重要的见解。”

通过表观遗传学调控

细胞的活动受遗传和表观遗传调控,控制开关给细胞指令。表观遗传调控机制包括一个称为甲基化的过程,在这个过程中,甲基分子可以在关键位置插入DNA分子,从而抑制其遗传活性。

扬布拉德和他的团队绘制了CD8 T细胞基因组的甲基化模式,以了解支配它们从被称为干细胞记忆T细胞的未成熟细胞发育或“分化”的表观遗传编程。研究人员收集了多种T细胞的甲基化模式的数据,从幼稚的——还没有攻击能力——到活跃的效应细胞。

从地图集上,研究人员发现,导致糖尿病的T细胞具有双重人格,既具有幼稚的表观遗传程序,又具有与效应相关的表观遗传程序,这首次揭示了这些细胞是表观遗传的杂种,同时具有这两个程序。

研究人员还对小鼠CD8 T细胞进行了同样的分析,发现它们也表现出这种双重性格。

理解双重人格

理解人类和小鼠图谱的关键是由圣犹大应用生物信息学中心的范一平博士和免疫学临床研究员Caitlin Zebley博士共同开发的多能性指数。通过前沿的机器学习方法,Fan和Zebley研究了这些数据,以了解自身反应性T细胞的分化状态。利用这一新的指标,他们能够证明T细胞基因组中的甲基化位点可以用来预测T细胞的分化。

自反应性CD8 T细胞在该指标上得分较高,表明其保留了低分化的杂种状态。地图集和多能性指数为发展1型糖尿病的治疗和诊断提供了重要的新工具。

扬布拉德说:“我们现在有了这些细胞的表观遗传特征,我们可以利用这些特征来探索治疗1型糖尿病的方法,诱导这些T细胞的免疫耐受,以防止它们攻击胰岛细胞。”

该指数可作为诊断工具的基础,预测哪些患者会对鼓励这种耐受性的治疗产生反应。为了推进这项工作,扬布拉德和他的同事们正在与免疫耐受网络合作,检查过去临床试验的数据,看看这个指数是否能预测哪些病人对这种治疗有反应,哪些不会。由美国国家过敏和传染病研究所资助的ITN是一个由研究人员组成的合作组织,旨在开发免疫耐受疗法。

表观遗传图谱的发现也可以应用于癌症免疫治疗,其中T细胞被设计成识别和选择性攻击肿瘤细胞。利用多能性指数,研究人员可以测量这种经过改造的T细胞攻击癌细胞的效果。该图谱还可用于了解慢性病毒感染中T细胞活动的性质。

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