猴塞雷

科学观察员
科学赐予人类相信真理的力量

研究发现可能的药物治疗端粒疾病

研究发现可能的药物治疗端粒疾病

经过几十年的研究,一项新的研究可能会在治疗角化不良和其他所谓的端粒疾病方面提供一个突破,在这些疾病中,细胞会过早衰老。达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员利用患者捐献的细胞,发现了几个似乎可以逆转细胞衰老过程的小分子。该项研究的高级研究员、医学博士苏尼特·阿加瓦尔(Suneet Agarwal)希望这些化合物中至少有一种能够用于临床试验。研究结果发表在4月21日的《细胞干细胞》杂志上。

如果是这样,这可能是第一个治疗角化不良症(DC)的方法,可以逆转所有疾病对身体的不同影响。目前的治疗,骨髓移植,是高风险的,只帮助恢复血液系统,而DC影响多个器官。

端粒、端粒酶和健康

研究中发现的化合物可以修复端粒,端粒是染色体顶端的保护帽,调节细胞衰老的方式。端粒由重复的DNA序列组成,细胞每分裂一次,这些DNA序列就会变短。

人体的干细胞保持着年轻的特质,通常会产生一种叫做端粒酶的酶,这种酶能使端粒重新形成。但当端粒无法维持时,组织就会提前衰老。一系列的疾病不仅会导致DC,还会导致再生障碍性贫血、肝硬化和肺纤维化。

35年前端粒酶的发现获得了2009年的诺贝尔奖,这一发现刺激了科学界。随后的研究表明,这种酶可能是逆转衰老和治疗癌症的关键,在癌症中,恶性细胞变得“不朽”,并无限期地分裂。

多年来,研究人员一直试图找到一种简单而安全的方法来操纵端粒酶,保护端粒,治疗端粒疾病。

“一旦人类端粒酶被发现,就会有很多生物科技初创公司,有很多投资,”阿加瓦尔说,他在过去十年里一直在研究端粒酶的生物学。但这并没有成功。市场上没有药品,公司来来去去。”

为端粒疾病寻找小分子

DC可由多种基因中的任何一种突变引起。大多数这些突变都会破坏端粒酶的形成或功能,特别是通过破坏两种叫做TERT和TERC的分子来形成端粒酶。TERT是一种由干细胞产生的酶,而TERC是一种所谓的非编码RNA,它作为模板来制造端粒重复的DNA序列。TERT和TERC都受到调节端粒酶活动的其他基因网络的影响。

其中一个基因是PARN。2015年,Agarwal和他的同事在《自然遗传学》杂志上指出,PARN对于TERC的处理和稳定非常重要。PARN的突变意味着更少的TERC、更少的端粒酶和过早缩短的端粒。

这项由博士后Neha Nagpal博士领导的新研究进行了更深入的研究,重点是一种被称为PAPD5的酶,它可以对抗PARN并破坏TERC的稳定。

“我们认为,如果我们以PAPD5为靶点,就可以保护TERC,恢复端粒酶的正常平衡,”这篇论文的第一作者纳格帕尔说。

纳格帕尔和她的同事首先进行了大规模的筛选研究,以确定PAPD5抑制剂,测试了超过10万种已知的化学物质。他们得到了480个最初的“点击率”,最终缩小到一小部分。

然后,他们在马丁斯夫妇和其他DC患者的干细胞中测试了这些抑制剂。令研究小组高兴的是,这些化合物提高了细胞中的TERC水平,并使端粒恢复到正常长度。

但真正的挑战在于,这种疗法是否安全、特异,只影响携带TERT的干细胞。为了测试这一点,研究小组将dc引起的PARN突变引入人类血液干细胞,将这些细胞移植到小鼠体内,然后用口服PAPD5抑制剂治疗小鼠。这些化合物促进了移植的干细胞中的TERC和端粒长度的恢复,对小鼠和形成不同类型血细胞的能力没有不良影响。

纳格帕尔说:“这为临床治疗带来了希望。”

前方的道路

将来,阿加瓦尔、纳格帕尔和他的同事们希望能够验证PAPD5对其他疾病的抑制作用,这些疾病包括端粒的错误维护,甚至衰老本身。他们最兴奋的是两种化合物,被称为BCH001和RG7834,它们还在进一步开发中。

阿加瓦尔说:“我们设想这将是一种针对全身干细胞的新型口服药物。”“我们预计,在干细胞中恢复端粒将提高血液、肺和其他受DC和其他疾病影响的器官的组织再生能力。”

猴塞雷 版权所有,未经允许不得转载:猴塞雷 » 研究发现可能的药物治疗端粒疾病
分享到: 更多 (0)

猜你也想读下面的文章: