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研究人员确定了肺纤维化发展的关键机制

研究人员确定了肺纤维化发展的关键机制

来自柏林夏里特大学的研究人员与海德堡大学的研究小组一起工作,阐明了与肺纤维化发展有关的新型疾病过程。他们能够证明NEDD4-2蛋白在肺部健康中起着关键作用,而这一关键调控分子的缺失对慢性进行性肺部疾病发展的各种机制产生了重大影响。这些新的发现使进一步研究肺纤维化发生发展的确切机制变得更加容易。研究人员的发现发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上,这将使研究人员能够开发新的治疗方法。

肺纤维化是一种以老年人为主的严重肺部疾病;几乎没有有效的治疗方法。该病的特点是组织的进行性改变,导致肺瘢痕形成。然而,它的原因很大程度上是未知的,涉及其发展的细胞机制仍然知之甚少。术语“粘液纤毛清除”指的是一种自我清洁机制,这种机制依赖于肺上皮细胞中的纤毛细胞将吸入的病原体和其他颗粒从气道的粘液中分离出来。我们知道上皮细胞的变化与过量粘液的产生有关。它们还与清除这种粘液及其主要结构成分(称为“粘蛋白”)受损有关。NEDD4-2参与了一系列其他蛋白的降解,这些蛋白反过来又负责利用这些过程来调节肺上皮功能。这意味着NEDD4-2是一种关键蛋白,在肺纤维化的发病机制中起中心作用。

一起工作的同事们从德国肺癌研究中心(DZL),海德堡大学医院和德国癌症研究中心的博士教授领导的研究小组马库斯商场(主任查利特的小儿肺学,免疫学和至关重要的医学和柏林学院教授卫生(波黑))成功地开发一个小说特发性肺纤维化(IPF)的动物模型。由于NEDD4-2对早期发育至关重要,研究人员只是在动物成年后才删除了肺上皮细胞中的相关编码基因。研究人员检查了这些动物,一旦它们达到了一个阶段,大致相当于在人类病人身上诊断出这种疾病。氧饱和度的测量显示,在该阶段的肺功能损害的程度,这是该疾病的特点。利用组织切片和CT成像检查肺部,研究人员还发现了斑片状瘢痕的证据,这是一种结构异常,表明纤维化。研究人员发现了NEDD4-2在IPF发病机制中的重要意义的进一步证据:IPF患者的肺组织活检样本中转录物和蛋白水平均显著降低。然后,研究人员利用质谱分析技术,对肺部产生的全部蛋白质进行分析,即所谓的“蛋白质图谱分析”。这揭示了在肺IPF患者和本研究中使用的动物中表达不同的蛋白之间存在高度的重叠。“我们的发现可以帮助研究人员进一步研究这种肺部疾病的发病机制和进展,并开发新的治疗方法。”该模型可用于具有治疗潜力的化合物的临床前检测,或开发疾病的早期检测标记,”霍尔教授说。

在研究潜在的疾病机制时,研究人员发现上皮细胞中NEDD4-2水平的降低导致气道上皮重构。不仅不同的细胞类型以不同的比例存在,这些细胞还产生更多的某些黏液素。当与上皮钠运输的改变以及由此导致的气道表面液体体积的减少相结合时,将会导致粘液纤毛清除的受损。缺乏TGFβNEDD4-2也导致增加活动的信号通路,促进纤维化的形成。总结研究结果,该研究的第一作者,茱莉亚·杜尔博士说:“这意味着我们能够建立一个缺乏NEDD4-2直接与黏膜纤毛的清除功能障碍和TGFβ信号通路的失调。根据目前的知识,这两者都在IPF的发病机制中起作用。”

抗纤维化药物用于治疗肺纤维化已有多年。虽然这些药物通常能成功减缓疤痕的形成,但它们不能完全取代肺移植作为最后的治疗选择。“使用我们的模型和一种已经获得许可的抗纤维化药物,我们能够确认这种类型的治疗可以减缓疾病的进展,但不构成治愈性治疗。”作为解释,霍尔教授补充道:“我们希望,通过提供一种改进的临床前测试模型,我们可以帮助加快开发新的治疗方案。”下一步,研究人员计划测试可能有助于早期诊断的预测生物标志物。他们还计划测试可能用于治疗肺纤维化的新药的有效性。

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