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打开癌细胞的“关闭开关”

打开癌细胞的“关闭开关”

由密歇根大学洛格尔癌症中心和凯斯综合癌症中心领导的一组科学家已经确定了结合位点,在这里,药物化合物可以激活一个关键的制动机制,阻止许多类型癌症的失控增长。

作者说,这一发现标志着朝着开发一种潜在的新型抗癌药物迈出了关键的一步,这种药物可以增强一个普遍的肿瘤抑制蛋白家族的活性。

这项研究结果发表在生命科学杂志《细胞》(Cell)上。

科学家已经知道了一段时间,某些分子能够增加肿瘤抑制蛋白的活性PP2A,杀死癌细胞,减少肿瘤细胞株和动物模型但没有物理位置信息分子与蛋白质的相互作用,试图优化属性将它们转化为实际的药物需要无尽的试验和错误。

“我们使用低温电子显微镜来获得工具分子的三维图像,DT-061,与PP2A结合,”研究的共同高级作者德里克·泰勒博士说,他是凯斯西储大学药理学和生物化学副教授,凯斯综合癌症中心的成员。“这让我们第一次精确地看到蛋白质的不同部分是如何被这种化合物结合在一起并稳定下来的。”我们现在可以利用这些信息来开发化合物,从而达到预期的轮廓、特异性和效力,并有可能转化为临床应用。”

研究人员建议将这类分子称为smaps,即PP2A的小分子激活剂。

除了癌症,PP2A还在许多其他疾病中失调,包括心血管和神经退行性疾病。研究人员乐观地认为,这些发现也可能为开发治疗心力衰竭和阿尔茨海默病等疾病的新药提供机会。

团队科学

该研究需要科学学科和专业领域的结合,医学博士、医学博士、密歇根大学医学院内科学遗传医学部主任Goutham Narla说。

纳拉说:“这是一个例子,说明了合作和团队科学如何能够解决科学家们多年来一直在问的一些类似这样的问题。”“在没有生物学知识的情况下,解决这种结构如何最好地应用于癌症治疗,这只是故事的一半。”如果我们只是激活PP2A,杀死癌细胞,在没有结构数据的情况下减缓癌细胞的生长,那也是一个很好的半故事。但是通过合作,我们现在有了一个关于能够给这种以前无法给药的肿瘤抑制剂用药的故事。”

这项研究由第一作者丹尼尔·伦纳德(Daniel Leonard)和泰勒实验室的研究科学家黄伟(音译)领导。

近年来,围绕着激酶抑制剂的开发出现了大量的活动和令人兴奋的事情。激酶抑制剂是一种小分子化合物,作用于蛋白激酶,其功能障碍与癌细胞的爆炸性生长和增殖有关。也就是说,关掉癌症的“开关”,伦纳德解释道。

这项新研究从等式的另一边攻击癌症,通过稳定蛋白质磷酸酶来打开癌症的“开关”,而蛋白质磷酸酶的故障消除了癌症生长的关键障碍。

在这篇论文中,研究人员推测,如何将这两种方法结合起来,同时提供一种更强大的“一击两击”的效果——这可能有助于克服癌症的进化能力,从而挫败一种单一的治疗方法。

黄补充说:“我们确定的结合口袋为优化下一代SMAPs的临床应用提供了一个平台,可用于癌症和其他潜在疾病的临床应用。”

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