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利用全基因组的CRISPR技术发现白血病的弱点

利用全基因组的CRISPR技术发现白血病的弱点

加州大学圣地亚哥医学院(University of California San Diego School of Medicine)和摩尔斯癌症中心(Moores Cancer Center)的一组研究人员利用CRISPR技术识别出了侵袭性慢性髓系白血病的关键调节因子。

“我们使用CRISPR技术在白血病细胞中进行全基因组筛选,一次阻断数千个基因。这是一个非常强大的工具,它使我们能够识别大量促进白血病生长的基因,并发现可以针对这种疾病的新弱点,”药理学和医学系教授、资深作者Tannishtha Reya博士说。“这项研究还首次表明,整个基因组基于crispr的筛选实际上可以以一种更具有生理学相关性的方式进行:使用原发癌细胞,并在本地微环境的环境中进行。”

Reya和他的同事在2020年4月20日的《自然癌症》杂志网络版上发表的报告中指出,rna结合蛋白是维持和保护耐药白血病干细胞的一类关键蛋白。rna结合蛋白通常控制着细胞如何、何时以及是否产生某些蛋白质。作者重点研究了Staufen2 (Stau2),它是rna结合蛋白家族中一个相对未被研究的成员,以前只知道它控制大脑和神经系统的发育。

这项工作在与加州大学圣地亚哥分校研究人员合作进行基因唷,博士,和小河Rao,博士,是由作者Jeevisha Bajaj,博士,她是一个在加州大学圣地亚哥分校博士后拉赫曼(实验室。巴贾杰随后加入了罗切斯特大学医学中心生物医学遗传学助理教授和威尔莫特癌症研究所研究员。

该团队开发了一个小鼠模型,在该模型中,Stau2基因被删除,发现该蛋白的丢失导致白血病生长和繁殖大幅减少,并显著提高了小鼠模型的整体存活率。白血病患者的原代组织样本的持续生长也需要Stau2,这表明在人类疾病中存在一种保守的依赖性。

“我们对这项工作感到特别兴奋,因为据我们所知,这是第一次证明Staufen2是任何癌症的关键依赖,”Reya说,她是Moores癌症中心和Sanford再生医学联盟的成员。

为了了解Stau2是如何控制癌症的,研究人员通过RNA-Seq和eclipse - seq对其靶标进行了基因组级的计算分析。这导致发现该蛋白控制关键的致癌基因(如Ras)和表观遗传调控因子(如LSD/KDM蛋白家族),后者是正在测试的针对白血病和其他癌症的关键药物靶点。

据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)称,大约有1.5%的男性和女性会在一生中的某个时候被诊断出患有白血病。虽然慢性髓系白血病(CML)可以通过靶向治疗加以控制,但如果在急性“爆炸”期进展或被诊断,这种疾病可能是致命的。这些发现对急性髓细胞白血病(AML)和其他血癌也有意义。

Bajaj说:“这项工作对于发现新的治疗方法将特别重要。”“我们的全基因组筛选发现了对癌症生长至关重要的细胞信号,在未来,这项研究将有助于研究微环境,即肿瘤周围的区域,包括组织、血管和与癌症行为相关的重要分子信号。”

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