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关于为什么一些转移性前列腺癌对恩扎鲁他胺没有反应的新线索

关于为什么一些转移性前列腺癌对恩扎鲁他胺没有反应的新线索

在过去的十年中,恩扎鲁他胺和类似的药物已经显著地控制了肿瘤,并增加了转移性前列腺癌患者的生存时间。尽管采取了降低男性激素水平的治疗,转移性前列腺癌患者的生存时间仍在延长。

然而,大约三分之一的晚期癌症对enzalutami这样的药物没有反应——但为什么没有反应还不清楚。

现在,一项多机构临床试验为这些无反应的肿瘤带来了新的曙光,指出了独特的分子特性,这可能是新的治疗方法的靶标。这项研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。

研究发现,许多在无反应性癌症中活跃的通路与“stemness”有关,这意味着癌症更原始、更灵活、适应性更强,更有可能对治疗产生耐药性。

这项试验由医学博士Joshi Alumkal领导,他是密歇根大学洛格尔癌症中心前列腺和泌尿生殖医学肿瘤科的负责人。这项研究是在Alumkal的前身俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所(Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute)以及加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)进行的。

加州大学洛杉矶分校的研究人员和其他抵抗癌症基金会/前列腺癌基金会西海岸前列腺癌梦之队的成员也是这项研究的主要贡献者。

Alumkal说:“我们治疗前列腺癌转移的主要方法是使用药物阉割或雄激素剥夺疗法,它通过干扰作为前列腺癌燃料的男性激素发挥作用。”

enzalutamide等药物的作用超越了医学阉割的范畴,它们进一步切断了燃料供应,阻断了雄激素受体,而雄激素受体在前列腺癌细胞中起着引擎的作用。

“不幸的是,很多肿瘤对这种治疗没有反应,”Alumkal说。“我们的试验表明,对于那些对恩扎鲁他胺没有反应的患者,这种引擎在肿瘤中的作用似乎不那么强烈,这表明其他未知的因素也很重要。”

二期临床试验的主要目的是比较恩扎鲁他胺治疗后肿瘤继续生长和未治疗的肿瘤的分子蓝图。

该试验招募了36名患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性。在患者开始每日服用恩扎鲁他胺治疗前,对转移病灶进行活检。

如果患者的前列腺特异性抗原水平(psa,肿瘤活性的指标)在12周后下降了至少50%,则认为他的癌症对治疗有反应。

Alumkal说:“这是一个有用的测量方法,因为那些PSA水平没有下降50%的患者,在他们的癌症再次开始生长之前的时间明显缩短了,总体存活率也降低了。”

对活检标本进行DNA和RNA测序,以识别活性与耐药相关的基因和通路。

最终,通过检查在响应性肿瘤和非响应性肿瘤中启动和关闭的不同基因,Alumkal的团队发现了一种潜在的模式,即在非响应性肿瘤中雄激素受体活性低,茎干度高。

Alumkal说,有了这些知识,现在的试验为研究干扰这个项目的方法铺平了道路。

具体来说,Alumkal的团队计划在实验室中测试药物,这些药物目前正在进行临床前测试、临床测试或已获批准用于其他癌症,这些癌症预计会阻断其临床试验中涉及的干细胞通路。他们计划将重点放在肿瘤模型上,这些模型能准确地反映那些对恩扎鲁他胺没有反应的病人肿瘤的生物学特性。

Alumkal补充说:“找到克服恩扎鲁他胺耐药性的治疗方法是未满足医疗需求的一个关键领域。”

他说:“我们的临床试验提供了新的线索,解释了为什么恩扎鲁他胺不能很好地控制某些前列腺癌,并为测试药物提供了一个新的路线图,否则我们不会认为这是相关的。”“最终,我们希望找到能够阻止这种耐药性的药物,这样我们就可以开发新的临床试验,重点关注那些本身对恩扎鲁他胺和类似药物具有耐药性的肿瘤患者。”

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