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科学家发现自闭症和认知障碍之间的联系

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自闭症既能带来智慧,也能带来认知困难,但这两种情况在大脑中是如何运作的,目前尚不清楚。现在,多伦多大学的研究人员发现,一个微小的基因片段以某种方式影响了大脑,这可以解释为什么自闭症患者会伴有精神障碍。

Donnelly细胞和生物分子研究中心的分子遗传学教授Benjamin Blencowe和西奈卫生系统的Lunenfeld-Tanenbaum研究所(LTRI)的高级研究员Sabine Cordes领导的研究人员已经发现了一个对大脑发育和信息处理至关重要的短基因片段。研究人员在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上撰文,描述了缺乏这一节是如何足以导致小鼠的社会行为发生改变的——这是自闭症的一个特征——以及学习和记忆缺陷,后者在自闭症病例的一个子集中出现。

自闭症以社会交往和交流困难而闻名,人们认为它是由发育过程中大脑线路的混乱引起的。它可以以各种方式发生——那些患有它的人可能有更高的智力或者需要全天的照顾。在自闭症谱系中,一个人的落差在很大程度上取决于他们的基因,但大多数情况下是特发性的,或者是未知的基因来源。

“了解自闭症的机制是非常重要的,尤其是在不明原因的特发性自闭症中,”Blencowe实验室的助理研究员、该研究的主要作者Thomas Gonatopoulos-Pournatzis说。“我们不仅发现了导致这种疾病的新机制,而且我们的工作还可能为治疗策略提供更合理的发展。”

Blencowe的研究小组此前发现了自闭症和被称为微外显子的短基因片段之间的联系,微外显子主要在大脑中表达。通过一个称为选择性剪接的过程,微外显子要么被剪接进来,要么被从最终的基因转录本中剔除,然后被翻译成蛋白质。虽然小,微外显子可以有戏剧性的影响,通过影响蛋白质的能力,以结合其合作伙伴的要求,在大脑的发展。然而,个体微外显子是如何导致自闭症的尚不清楚。

研究小组重点研究了位于eIF4G基因中的一种特殊微外显子,这种基因对细胞内的蛋白质合成至关重要。他们发现,在自闭症患者的大脑中,这个微外显子被完全排除在eIF4G基因转录本之外。

为了测试eIF4G微外显子对大脑功能是否重要,gonatopouls - pournatzis和Cordes的团队培育了缺乏该微外显子的小鼠。这些小鼠表现出社会行为缺陷,如避免与其他小鼠进行社会互动,从而在eIFG4微外显子和自闭症样行为之间建立了联系。

令人惊讶的是,研究人员发现,这些老鼠在学习和记忆测试中表现也很差。

Gonatopoulos-Pournatzis说:“我们无法想象一个微外显子不仅对社会行为有如此重要的影响,而且对学习和记忆也有如此重要的影响。”

进一步的分析表明,微外显子编码eIF4G的一部分,使其与脆性X染色体智力缺陷蛋白(FMRP)相关联,而脆性X染色体智力缺陷综合征是一种智力缺陷。大约三分之一的脆性X染色体患者有自闭症的特征,但两者之间的联系至今仍不清楚。

研究人员还发现,eIF4G和FMRP结合在一个复合体中,这个复合体就像一个刹车,阻止蛋白质的合成,直到新的体验出现,这个刹车被神经活动移除。

“控制大脑对经验的反应很重要,”Gonatopoulos-Pournatzis说。“这种蛋白质合成的障碍会随着经验的积累而消除,我们认为它会形成新的记忆。”

然而,如果没有微外显子,这个刹车就会减弱,随之而来的是蛋白质产量的增加。在与LTRI高级研究员安-克劳德·金格拉斯(Anne-Claude Gingras)进行的实验中,这些新合成的蛋白质形成了离子通道、受体和其他信号分子,这些分子是构建突触并使其正常工作所必需的。

但是,太多的这些蛋白质不是一件好事,因为这将导致的破坏类型的脑电波参与突触可塑性和记忆的形成,揭示了电极记录小鼠大脑切片,在实验中执行团队的格雷厄姆?Collingridge LTRI高级调查员和媚兰Woodin U的T细胞和系统生物学教授。

此外,在缺乏FMRP的情况下,会出现类似蛋白的过量,提示脆性X染色体和特发性自闭症的共同分子机制。

研究人员认为,他们的发现可能有助于解释相当大比例的自闭症病例,而其他遗传线索尚不清楚。这些发现也为开发新的治疗方法打开了大门。Blencowe说,一种可能性是增加eIF4G微外显子在受影响个体中的剪接,利用小分子来改善他们的社交和认知缺陷。

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