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科学家解决了长期争论的肠如何自我愈合的难题

科学家解决了长期争论的肠如何自我愈合的难题

人体肠内壁深处蕴藏着器官自我更新和从损伤中恢复的能力:肠干细胞(ISCs),位于称为隐窝的组织囊中,产生细胞不断地填充肠内壁。即使是干细胞本身也有一个安全的网络:当它们被破坏时,健康的替代品会在不到一周的时间内出现。

多年来,科学家们一直在争论ISCs是如何重新出现的。一些人认为,肠子保留了一组备用的isc——一种后备供应——以补充丢失的前线isc的缓存。另一些人则坚持认为,一些更复杂的东西是工作:像蜂王一样,isc会产生更专门的,或“分化的”后代——在这种情况下,是形成肠内壁的子细胞。这个学派认为,当ISCs受到损伤时,子细胞就会逆转并“去分化”,重新成为产生它们的ISCs。

达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)科学家的一项新研究坚定地支持后一种选择。今天发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志网络版上的研究人员发现,ISCs和它们的子代细胞有着惊人的相互关系:在正常情况下,ISCs分化成子代细胞,如果失去了ISCs,子代细胞就会逆转方向,变成ISCs。

“我们的发现表明,肠道干细胞的恢复完全是通过去分化的过程发生的,”该研究的资深作者、达纳-法伯、布莱根妇女医院(BWH)和哈佛干细胞研究所的医学博士Ramesh Shivdasani说。“我们证明了没有必要保留一套isc。”

为了支持他们的发现,研究人员还能够实时捕捉去分化过程。Shivdasani解释说,当细胞开始去分化时,它们会激活一种基因,这种基因可以使它们被分离出来,并通过实验室技术收集起来。通过这个过程,研究人员能够捕获沿着去分化连续体的细胞。Shivdasani将其比作一场棒球比赛,其中一垒和二垒之间的跑垒者被标记出来。

沉重的营业额

肠道是人体仅有的三种组织之一,与皮肤和血液一样,其中的细胞不断过渡死亡,并被新生成的细胞所取代。它们具有这种特性,因为它们是与环境物质接触最密切的组织,因此也与潜在的有害物质接触最密切。科学家认为,这种持续的新陈代谢是防止有毒物质对细胞及其后代产生持久影响的一种方法。

在某种意义上,保存着isc的地窖被命名错误。它们不是埋葬死细胞的围场,而是ISCs每天产生数十亿子细胞的地方,这些子细胞取代了死去的肠细胞。

isc的主要特征之一是它们对辐射极其敏感,或易受辐射影响。例如,人们暴露在高水平的放射性尘埃中,可能会遭受严重的肠道损伤,因为ISCs的缺失会阻止细胞再生受损组织。但如果isc很容易受到辐射,它们也会迅速返回。辐射导致的肠道损伤可维持一周,但随着ISC水平的回升,患者往往能恢复健康。

为了确定这种反弹是由于ISCs的储备储备还是子细胞的去分化,Shivdasani和他的合作者进行了一种延时实验。他们用药物三苯氧胺(tamoxifen)治疗一系列ISC细胞,这种药物能使细胞及其后代产生荧光。他们等了48小时,直到标签生效,然后杀死了ISC细胞。如果子细胞确实在去分化,在此之后产生的任何ISC细胞都是荧光的。这正是研究人员的发现。

虽然科学家已经能够利用实验室技术将多种分化的细胞转化为干细胞,但Shivdasani和他的同事的发现表明,去分化不仅仅是一种奇怪的自然现象;是修复肠内受损干细胞的主要手段。目前还不清楚其他器官和组织中的细胞是否具有这种能力,但它仍然是一个开放的研究途径。

“同样不清楚的是,隐窝如何知道干细胞已经死亡,需要被替换,”Shivdasani说,“也不清楚子细胞如何接收信号去分化。”这是我们目前正在探索的课题。”

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