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胰腺癌细胞劫持基本细胞机制逃避免疫治疗

胰腺癌细胞劫持基本细胞机制逃避免疫治疗

纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)的一项新研究发现,胰腺癌细胞使用正常的废物清除过程,将标签隐藏在它们的表面,否则免疫系统会摧毁它们。4月22日发表在《自然》(Nature)杂志网络版上的这项研究结果有助于回答一个长期存在的问题:为什么胰腺癌对免疫疗法如此抵触?免疫疗法是利用人体自身的免疫防御来对抗癌症。

这项工作集中在主要组织相容性复合体1类,或MHC-I,一组在细胞表面显示特定蛋白质片段的蛋白质。免疫系统的T细胞会忽略带有MHC-I标记的细胞,这些细胞对每个人的细胞都显示出“自我”标记,但它们会识别并攻击带有奇怪标记的细胞,比如那些感染了病毒的细胞,在某些情况下,还会攻击已经癌变的细胞。

为首的研究人员从纽约大学Langone放射肿瘤学和波尔马特癌症中心和加州大学旧金山分校),一项新的研究发现,在胰腺癌,mhc i拖入隔间被称为肿瘤细胞内囊泡和自噬降解,一个正常的过程,回收受损细胞组件。研究人员说,通过去除MHC-I标记,自噬使癌细胞能够避开免疫系统的注意,并使它们对免疫疗法产生抵抗。

“我们的研究结果表明,通过基因或药物阻断自噬,可以增强MHC-I在胰腺癌细胞表面的表达,”该研究的资深合著者、医学博士亚历克·基梅尔曼(Alec Kimmelman)说。

“这一新发现的免疫逃避作用为越来越多的证据提供了支持,这些证据支持在胰腺癌和其他癌症中以自噬途径为靶点,”Kimmelman博士补充道,他也是Perlmutter癌症中心的高级领导人。例如,金默曼博士的实验室此前的研究发现,胰腺癌细胞也利用自噬来产生降解的细胞成分,作为恶性细胞生长的燃料。

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌,是使用检查点抑制剂进行免疫治疗无效的癌症类型之一。Kimmelman博士说,虽然这些治疗方法失败的原因很复杂,但是导致肿瘤细胞表面MHC-I缺失的基因变化(突变)被认为是原因之一。然而,PDAC肿瘤没有这些突变,这表明还有其他机制在起作用。

Kimmelman博士和加州大学旧金山分校的高级研究合著者Rushika Perera博士各自独立确定,相当一部分MHC-I不再存在于胰腺癌细胞表面,而是在细胞内部发现。这两个实验室随后合作表明,一种称为NBR1的自噬蛋白附着在MHC-I上,MHC-I将其转运到自噬体和溶酶体,在溶酶体中,NBR1像细胞废物一样被分解。

在患胰腺癌的小鼠身上进行的实验表明,通过基因途径或使用抗疟疾药物氯喹阻断自噬会导致肿瘤细胞表面的MHC-I分子增加。氯喹及其衍生物羟基氯喹,后者正被测试作为一种可能的治疗2019年冠状病毒病(covid19)的药物,已知可以通过同样的机制抑制自噬。作者还发现,在小鼠研究中,氯喹和两种检查点抑制剂联合使用明显增加了肿瘤的反应,超过了单独使用免疫疗法。

研究人员还研究了来自非小细胞肺癌的肿瘤细胞系,发现MHC-I也被这些肿瘤的一部分的自噬降解。这一发现表明,在胰腺癌细胞中发现的MHC-I内化引起的免疫治疗抵抗可能在其他类型的癌症中起作用。

对胰腺癌患者的临床试验表明,羟基氯喹联合标准化疗可提高患者对化疗的反应。新的发现表明,羟基氯喹也可以提高免疫治疗的效果。基梅尔曼博士警告说,虽然这种组合很有希望,但在进行临床试验之前还需要进一步研究。

“我们工作的下一步将是开始研究,试图将这些发现转化为患者,”该研究的联合首席作者、医学博士、基梅尔曼博士实验室的博士后研究员Keisuke Yamamoto说。“我们的目标是了解如何用羟基氯喹和免疫疗法对化疗进行排序,以及确定更有可能产生反应的患者亚群的标志物。”

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