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新型的胃肠道可以加速药物开发

新型的胃肠道可以加速药物开发

麻省理工学院的工程师们已经设计出一种方法,通过快速测试新药在小肠内的吸收情况来加速新药的研发。这种方法也可以用来寻找新的方法来改善现有药物的吸收,使它们可以口服。

麻省理工学院机械工程助理教授、布里格姆妇女医院胃肠病学专家乔瓦尼·特拉韦索说,开发易被胃肠道吸收的药物是治疗被忽视的热带病、结核病和疟疾的一个特殊挑战。

Traverso说:“目前为被忽视的热带病开发的许多药物是不溶性和渗透性差的。”“使用这个新系统,我们有可能更快地识别出更好的配方。”

他们的新方法基于实验室培养的猪肠道组织,研究人员可以在短短几小时内测试数千种不同版本的药物。在《自然生物医学工程》杂志上发表的一篇论文中,研究人员用这种方法确定了一种荷尔蒙催产素的配方,这种荷尔蒙在血液中积累的浓度大约是普通催产素的10倍。

特拉弗索和罗伯特·兰格(Robert Langer)是这篇论文的资深作者,他们是麻省理工学院戴维·h·科赫研究所(David H. Koch Institute)教授,也是科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)的成员。第一作者是前麻省理工学院博士后Thomas von Erlach。

一个更好的模式

口服药物主要在小肠吸收。大多数小分子药物很容易被肠道吸收,但有些则因为疏水性而不易溶解。药物开发人员可以通过添加一种叫做赋形剂的化合物来在一定程度上克服这一问题。赋形剂有助于稳定药物,并能降低药物的疏水性。

然而,某些药物即使在肠内完全溶解也不能被吸收。这些药物无法通过黏液层和肠粘膜。由于胃肠道组织的复杂性,解决这一问题的唯一方法就是研究模拟肠道吸收的模型系统。

目前,最广泛使用的工业方法是在人类结肠直肠癌细胞中测试这些配方——不同的药物和辅料组合。因为这些细胞是癌性的,它们可以在体外存活很长一段时间,但它们并不总是能准确地模拟人体肠道的结构和功能。此外,这一过程非常耗时,需要几周时间才能对细胞进行评估。

von Erlach说:“目前还没有一个很好的药物递送应用GI模型系统。”“我们想开发一种类似于动物实验的方法来测量胃肠道药物吸收,同时也能让我们同时测试许多配方。”

为了更精确地复制肠道,麻省理工学院的研究小组决定从哺乳动物的胃肠道中取下大片区域,并试图延长该组织的存活时间。他们决定用猪作为模型,因为猪的大小和基因组与人类的相似。

研究人员尝试在多种生长介质中培育这种组织,发现了一种营养成分组合正确的培养基,可以帮助组织维持活力和功能长达一周。他们还发现,当组织中含有环绕小肠的深层肌肉层时,它生长得最好。

研究人员还开发了新的机械装置,将组织压在两块板之间,系统地将其暴露在不同的药物配方中,并测量它们的吸收。通过将组织暴露在一个平板上的特定药物中,然后测量有多少药物通过组织到达另一个平板,研究人员可以确定特定药物的吸收情况。该系统每天可测试多达10,000个样品。

为了观察该系统对人体药物吸收的预测效果,研究人员测试了约60种fda批准的药物,这些药物的性质和口服吸收各不相同,此前已经在人体癌细胞上进行了测试。他们发现,他们的新系统预测的药物吸收率与现有数据相比,大约有90%的准确性,这些数据是关于这些药物在人体消化道的吸收情况。相比之下,结直肠癌细胞测试的预测准确率接近50%。

改进的吸收

研究人员随后决定测试一些新的催产素配方,这种药物目前只能通过静脉注射,因为它在小肠内很难被吸收。催产素通常用于分娩时刺激子宫收缩或减少产后出血。

研究人员将催产素与各种辅料混合,产生了近3000种变体,现在可以在不到一天的时间里测试它们在肠道内被吸收的能力。特拉弗索说:“屏幕显示的结果是,我们很快就能分辨出哪些组合确实能促进催产素的传输。”

兰格说:“这一新系统确实为以高通量的方式准确预测药物在胃肠道中的传输开辟了可能,这还是第一次。”“这将使我们能够测试大大提高口服药物生物利用度的方法。”

兰格、特拉弗索和冯?埃尔拉赫成立了一家名为Vivtex的公司,目前正致力于这项技术的商业化。该公司的首席科学官von Erlach说,他们希望利用这种方法找到有效的方法来提供生物药物,如肽、抗体和核酸。

尽管经过几十年的研究,多肽、蛋白质和抗体以及寡核苷酸疗法仍然不能口服。我们相信我们的技术有巨大的潜力来应对这一挑战,”他说。

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