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研究人员将年龄相关的DNA改变与眼部疾病的易感性联系起来

研究人员将年龄相关的DNA改变与眼部疾病的易感性联系起来

美国国家眼科研究所(NEI)的研究人员通过对小鼠感光细胞的表观基因组变化进行分析,对年龄相关性眼病与基因表达调控的年龄相关性变化之间的关系有了更清晰的认识。4月21日发表在《细胞报告》(Cell Reports)网站上的研究结果表明,表观基因组可以作为一种治疗策略,用于预防导致视力下降的主要原因,如年龄相关性黄斑变性(AMD)。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

“我们的研究阐明了与杆状光感受器(视网膜感光细胞)老化相关的分子变化和生物学途径。未来的调查可以前进研究如何防止或延缓视力丧失在衰老和希望减少神经退化相关的风险”说,这项研究的首席研究员,阿南德?Swaroop博士,高级研究员兼NEI神经生物学,神经退化,实验室和修复。

每个生物体都有一个基因组,这是一个控制人体所有细胞和组织功能的基因库。当储存在DNA中的信息被转换成制造蛋白质或其他分子的指令时,这些基因的表达就会被生物体的表观基因组调控和维持。表观基因组标记DNA代码,修改基因表达方式,使之对生存有利或不利。

事实证明,基因组和表观基因组之间的相互作用随着生物体的衰老而进化。因此,科学家们通过研究表观基因组DNA的改变来寻找某些疾病为什么会随着年龄的增长而发展的线索。

为了探索这种DNA改变是如何影响我们的视觉功能的,斯瓦鲁普的团队在小鼠的一生中,对小鼠视杆细胞中四个不同阶段的DNA甲基化变化进行了全基因组测序。DNA甲基化是正常细胞发育和分化所必需的一种表观遗传机制,它还与衰老和癌症的形成有关。当存在时,DNA甲基化通常会抑制基因表达。

测序年龄分别为3个月(年轻)、12个月(中年)、18个月和24个月(年长)。老鼠的平均寿命约为两年。

杆状光感受器是视网膜上的主要细胞类型,视网膜是眼睛后部的感光组织。杆状光感受器使微光视觉得以实现,而锥状光感受器使日光和色觉得以实现,对其生存至关重要。Rod功能障碍在老年人中很常见,可能是AMD和其他视网膜退行性疾病的早期预警信号。

研究人员将年龄相关的DNA改变与眼部疾病的易感性联系起来

研究人员在四组小鼠中发现了2054个不同的甲基化区域,即DNA甲基化差异的基因组区域。

“我们知道DNA甲基化变化与生物年龄密切相关,但在这项研究之前,我们对这些变化如何与细胞功能相关的了解有限,”Swaroop说。这是第一个研究DNA甲基化随动物年龄变化的研究。很少有研究关注AMD患者的DNA甲基化变化,这是50岁及以上人群视力下降的主要原因,即使在视力下降无法检测到的情况下,这种变化也会发生。

随后,研究人员利用RNA测序数据分析了这些不同的甲基化区域,以更仔细地观察随着动物衰老,小鼠基因在视网膜上如何以不同的方式转录蛋白质。

这些分析揭示了基因如何产生与能量代谢、线粒体功能和杆状光感受器寿命相关的蛋白质的明显变化,表明了它们对与年龄相关的疾病易感性的贡献。

杆状光感受器需要大量的能量来维持视力,因此很容易受到衰老带来的代谢压力的影响。光感受器的能量剥夺被认为是视网膜神经变性的关键驱动因素。

“神经元,尤其是光感受器,更喜欢葡萄糖作为能量来源,但在衰老过程中,我们也惊奇地观察到脂肪酸的利用。”这些研究表明,老化棒功能的变化如何使它们容易受到遗传易感性变化和环境因素的影响,这些因素共同导致与衰老相关的常见致盲疾病,”Swaroop说。

“我们的工作提供了衰老、表观基因组、细胞线粒体功能障碍和AMD等疾病之间的关键联系。”这些发现对我们如何理解与年龄相关的神经退行性变具有广泛的意义,不仅在眼睛,而且在身体的其他部位,”他说。

“未来的研究将评估DNA甲基化是否有助于改变代谢基因的表达,从而引入表观基因组编辑作为与年龄相关的视网膜疾病的一种治疗可能性,”该研究的第一作者、神经生物学、神经变性和修复实验室的博士后Ximena Corso-Diaz博士说。

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