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啮齿类动物研究发现,过早接触大麻会增强年轻大脑对可卡因的敏感度

啮齿类动物研究发现,过早接触大麻会增强年轻大脑对可卡因的敏感度

哥伦比亚大学(Columbia University)和意大利卡利亚里大学(University of Cagliari)的科学家们对啮齿动物进行的一项新研究发现,吸食大麻会让青少年的大脑对首次接触可卡因更加敏感。在给青少年和成年大鼠服用合成的精神活性大麻素和可卡因后,研究小组对它们的大脑进行了监测,发现了青少年(而非成年)大脑中发生的关键分子和表观遗传变化。这一发现揭示了这两种药物之间的一种新的相互作用,这种相互作用以前从未在生物学细节上被直接观察到。

本周发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)杂志上的这些发现,为我们提供了一个新的认识,即青少年时期滥用大麻可能会增强吸食可卡因的初次体验,并导致弱势群体继续吸食。

“我们从人类流行病学研究中得知,滥用可卡因的人有早期吸食大麻的历史,一个人对毒品的最初反应对他们是否继续使用毒品有很大影响。流行病学家丹尼斯·坎德尔博士说。她是哥伦比亚大学瓦杰洛斯外科医师学院的精神病学社会医学教授,也是今天这篇论文的合著者。

老鼠的“我们的研究是第一个地图的详细分子与表观遗传机制可卡因与大脑已经暴露于大麻类,提供急需的清晰的生物学机制可能会增加药物滥用和成瘾的风险,”合著者和诺贝尔奖得主埃里克·坎德尔,哥伦比亚大学的医学博士,担任心理大脑行为研究所和莫蒂默·扎科曼霍华德?休斯医学研究所的高级研究员。

之前的研究已经揭示了大麻和可卡因对大脑化学物质影响的关键区别。“对可卡因成瘾特性的研究传统上集中在中脑边缘多巴胺能通路上,这是我们追求愉悦体验的动机的大脑系统,”哥伦比亚大学祖克曼研究所埃里克·坎德尔实验室的副研究员菲利普·梅拉斯博士说。“虽然大麻能像可卡因一样增强中边缘多巴胺的活性,但它也会影响大脑中广泛分布的一种完全不同的神经化学系统,即内源性大麻素系统。”这一系统对大脑发育至关重要,而这一过程在青春期仍在进行。”

除了多巴胺能系统外,大麻和可卡因似乎还有一些共同的特征。最近的研究表明,可卡因瘾的发展依赖于大脑的谷氨酸系统。该系统使用谷氨酸盐,这是一种大脑分子,在大脑中充当突触递质,加强大脑神经元之间的信号传输。根据先前的研究,以及今天的新研究的发现,在青春期使用大麻可能也会影响这一谷氨酸信号传递过程。

为了更深入地研究这两种药物之间的潜在联系,Melas博士和Dr.的夫妻团队。Eric和Denise Kandel与Paola Fadda博士、Maria Scherma博士和Walter Fratta博士合作,他们是意大利卡利亚里大学生物医学科学系的研究人员。研究小组研究了青少年和成年大鼠首次接触WIN (WIN是一种合成大麻素,具有类似于大麻中四氢大麻酚的精神活性),然后再接触可卡因时所发生的行为、分子和表观遗传变化。

“我们发现,预先接触WIN的幼龄鼠对可卡因的初次接触有更强烈的反应。值得注意的是,我们在青少年身上观察到了这种效应,而在成年老鼠身上却没有。”Melas博士说,他现在是瑞典卡罗林斯卡学院临床神经科学系的初级研究员。

经过进一步的研究,研究小组发现,在青少年时期吸食精神活性大麻素之前,接触可卡因会在老鼠大脑中引发一系列独特的分子反应。这些反应不仅包括上述谷氨酸受体的变化,而且还包括关键的表观遗传修饰。表观遗传修饰是独特的,因为它们影响基因的开启或关闭方式,但不影响基因本身的序列。

哥伦比亚大学的研究小组此前曾在成年动物大脑的奖赏中心——伏隔核中发现类似的表观遗传机制,以应对尼古丁和酒精。然而,在目前的研究中,大麻素的表观遗传效应被发现是针对青少年的,并以大脑的前额叶皮层为目标。前额叶皮层在各种执行功能中扮演着重要角色,包括长期规划和自我控制,它是大脑中最后一个达到成熟的区域之一,这一事实长期以来被认为与青少年冒险行为的倾向有关。

此外,在成瘾患者中经常观察到异常的前额叶皮层活动。目前正在评估通过使用大脑刺激和其他方法来加强前额叶皮层功能治疗成瘾的努力。

Melas博士说:“我们的发现表明,在青少年时期接触具有精神活性的大麻素会刺激动物的前额叶皮层,因此,与那些之前从未接触过大麻的动物相比,那些接触过可卡因的动物对可卡因的反应是不同的。”

这些在老鼠身上的结果为生物学机制提供了重要的线索,这些机制可能是不同种类的药物在人类身上相互增强的基础。研究结果还支持这样一种观点,即青少年时期的大麻滥用可以增强一个人最初对另一种毒品(如可卡因)的积极体验,而这种积极体验反过来又会影响这个人是否选择继续或扩大最初对可卡因的使用。

丹尼斯·坎德尔博士说:“这项研究表明,吸食大麻的青少年可能对可卡因有良好的初步反应,这将增加他们反复吸食可卡因的可能性,最终使他们上瘾,特别是如果他们有额外的环境或遗传弱点。”

传统上,大多数涉及啮齿动物和成瘾的研究都集中在成年动物身上。它在很大程度上也被限制在一次只研究一种滥用物质,而没有考虑青少年时期的药物暴露史。

埃里克·坎德尔博士说:“这些实验和其他实验是了解药物使用过程中大脑分子变化的关键。”他也是哥伦比亚大学的教授和卡维里脑科学教授。“这方面的知识对于开发有效的治疗方法至关重要,通过靶向疾病的潜在机制来抑制成瘾。”

这篇论文的标题是“大麻素在大鼠青春期的暴露,重新编码了对可卡因最初的行为、分子和表观遗传反应。”

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