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帕金森病的生物标志物可能起源于肠道

帕金森病的生物标志物可能起源于肠道

帕金森病(PD)是一种使人衰弱的神经退行性疾病,在世界范围内损害数百万老年人的运动功能。通常,PD患者在出现运动症状前几年就会出现胃肠功能紊乱,如便秘。

后期检查的PD患者的大脑已经表明,他们的大脑细胞,到处是总量控制运动,或者,叫做α-突触核蛋白(α-Syn)的蛋白质。使用小鼠模型,加州理工学院的研究人员已经播种α-Syn聚集在肠道神经元,发现这些团可以旅行到影响神经元——这个过程取决于年龄。

正常情况下,老鼠会产生一种能够分解这些团块的酶,但随着年龄的增长,它们可能会失去这种能力,这可以解释为什么PD在老年人中最常见。研究人员向小鼠体内注射了携带这种酶编码基因的系统传递载体,这有助于改善某些结块现象,并在一定程度上恢复了正常的肠道功能。

一篇描述这项研究的论文发表在2月17日的《自然神经科学》杂志上。这项研究由Viviana Gradinaru (BS '05)实验室的研究人员领导,她是神经科学和生物工程的教授,传统医学研究所的研究员,同时也是天桥和加州理工学院的Chrissy Chen神经科学研究所分子和细胞神经科学中心的主任。

α-Syn总量也被发现在PD患者的肠道神经元中,一些研究人员假设α-Syn聚合开始首先在肠道的神经系统。这个想法是这样的,蛋白质聚集在神经元之间,从肠道神经系统到迷走神经再到大脑,在这个过程中形成额外的聚集。

“迷走神经是肠神经元和大脑神经元之间的物理连接。如果这些有害的蛋白质首先起源于肠神经元集群,然后在未来我们可以早期诊断PD和潜在使用基因传递恢复功能的细胞,这样他们就可以清理聚合,”科林Challis说前博士后学者和这项研究的第一作者。

为了验证这一点,加州理工学院的团队注入小鼠的胃肠衬里αSyn总量,并观察聚合,看看他们进展到脑干。

在成年小鼠,团队并找到αSyn集群的发展,但他们没有看到运动能力损伤的发展。αSyn集群也发展老年小鼠(约16个月大),但是这些老鼠表现出胃肠道disturbances-impaired胃蠕动和粪粒水分和运动症状。

查理斯说,研究小组面临的问题是,为什么这些聚集物会对年老的老鼠造成运动障碍,而对年轻的老鼠却没有影响。“随着年龄的增长,我们处理病原体或错误折叠的蛋白质的效率会降低。帕金森病可能就是一个例子。

众所周知,酶葡糖脑苷脂酶(GCase)有能力打破αSyn集群。这种酶是老鼠和一个模拟自然生成的作品同样在但是如果鼠标使它失去能力,αSyn蛋白质开始聚集在一起。

研究GCase对透析相关症状的影响,该团队使用老鼠转基因过量生产αSyn和GCase给动物注射基因编码。这些基因被包装在腺相关病毒(AAV)的变体中,AAV是一种无害的病毒外壳,之前由Gradinaru实验室设计,作为一种运载工具,通过血液将遗传物质运送到肠道细胞中。研究小组发现,GCase部分地恢复了这些小鼠的正常肠道功能,并减少了肠道神经元的聚集。

GCase编码基因的突变导致了戈谢病和帕金森病的危险因素。我们的工作表明,这种基因可以通过AAVs传递来拯救小鼠的胃症状,并强调除了大脑外,外周神经元也是治疗帕金森病的一个有价值的目标,”Gradinaru说。

有一篇描述这项研究名为“Gut-seededα-synuclein纤维促进老年小鼠的肠道功能障碍和脑病理明确。”

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