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科学家揭示了全身麻醉是如何起作用的

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被誉为最重要的医学进步之一的全身麻醉药的发现,帮助将危险的创伤性手术转变为安全的常规手术。但是,尽管它们很重要,科学家们仍然不清楚全身麻醉药是如何起作用的。

现在,在最近发表在《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上的一项研究中,来自冲绳县理工学院研究生院(Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University, OIST)和名古屋大学(Nagoya University)的研究人员揭示了一种名为异氟醚(isoflurane)的常用全身麻醉剂是如何削弱神经元之间的电信号传输的。

“重要的是,我们发现异氟醚并没有平等地阻断所有电信号的传输;麻醉对更高频率的影响最强烈的冲动等功能所需的认知或运动,同时对低频脉冲的影响最小,控制维持生命功能,如呼吸,”教授说Tomoyuki高桥,细胞和分子的突触功能(CMSF)在OIST单位。“这解释了异氟醚是如何通过优先阻断高频信号而引起麻醉的。”

在突触,信号由突触前神经元发出,由突触后神经元接收。在大多数突触中,交流是通过化学信息传递或神经递质进行的。

当电性神经冲动或动作电位到达突触前神经元的末端时,会导致突触囊泡(含有神经递质的小膜“包”)与末端膜融合,将神经递质释放到神经元之间的间隙中。当突触后神经元感知到足够的神经递质时,就会在突触后神经元中触发新的动作电位。

科学家揭示了全身麻醉是如何起作用的

CMSF研究小组用老鼠的大脑切片来研究一个巨大的突触,这个突触被称为被握着的花萼。科学家们诱导不同频率的电信号,然后检测突触后神经元产生的动作电位。他们发现,当他们增加电信号的频率时,异氟醚对阻断传输有更强的作用。

为了证实他的研究小组的发现,高桥联系了名古屋大学的Takayuki Yamashita博士,他在活老鼠的大脑中进行了一项名为皮质-皮质突触的实验。

Yamashita发现麻醉作用对皮质-皮质突触的影响与被扣住的花萼相似。用异氟醚麻醉小鼠后,高频率透射率明显降低,而对低频率透射率影响较小。

“这些实验都证实了异氟醚作为全麻的作用,”高桥说。“但我们想知道异氟醚以这种频率依赖的方式削弱突触的潜在机制是什么。”

追踪目标

科学家揭示了全身麻醉是如何起作用的

在进一步的研究中,研究人员发现异氟醚通过降低囊泡释放的概率和减少囊泡一次释放的最大数量来减少神经递质释放量。

因此,科学家们研究了异氟醚是否会影响钙离子通道,而钙离子通道是囊泡释放的关键。当动作电位到达突触前末端时,细胞膜上的钙离子通道打开,允许钙离子涌入。突触囊泡检测到钙离子的上升,并与细胞膜融合。研究人员发现,异氟醚通过阻断钙离子通道来降低钙内流,从而降低了囊泡释放的可能性。

“然而,这个机制本身并不能解释异氟醚是如何减少可释放囊泡的数量的,也不能解释异氟醚效应的频率依赖性。”高桥说。

科学家们推测,异氟醚可以通过直接阻断胞吐释放囊泡的过程,或间接阻断囊泡的回收利用来减少可释放囊泡的数量。在此过程中,囊泡通过胞吞作用被改造,然后再被神经递质填充,准备再次释放。

通过电测量突触前末端膜表面积的变化,科学家们得出结论,异氟醚只影响胞吐引起的囊泡释放,可能是通过阻断胞吐机制。

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高桥说:“至关重要的是,我们发现这种阻滞只对高频信号有主要影响,这表明这种阻滞作用于胞外机制是异氟醚麻醉作用的关键。”

科学家们提出,高频动作电位导致钙离子大量涌入突触前末端,异氟醚不能有效降低钙离子浓度。因此,突触强度的减弱主要是由于胞外机制的直接阻滞,而不是由于囊泡释放的可能性降低。

同时,低频脉冲触发的胞吐较少,因此异氟醚对胞吐机制的阻滞作用较小。虽然异氟醚能有效地减少钙离子进入突触前终末,但降低囊泡释放的概率本身不足以阻断所持花萼的突触后动作电位,对皮质-皮质突触的影响也很小。因此保持低频传输。

总的来说,这一系列实验为异氟醚如何削弱突触以诱导麻醉提供了有力的证据。

“现在我们已经建立了操纵和破译突触前机制的技术,我们准备将这些技术应用到更棘手的问题上,比如神经退行性疾病症状下的突触前机制,”高桥说。“这将是我们面临的下一个挑战。”

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