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快速失败试验显示了识别临床治疗的大脑目标的新方法

快速失败试验显示了识别临床治疗的大脑目标的新方法

一项史无前例的试验表明,大脑奖赏系统中的一种受体可能是治疗快感缺乏症(或快感缺乏)的可行靶点。快感缺乏症是几种情绪和焦虑障碍的主要症状。这项创新的快速失败试验由美国国家精神卫生研究所(NIMH)资助,NIMH是美国国家卫生研究所的一部分,试验结果发表在《自然医学》杂志上。

心境障碍和焦虑障碍是最常见的精神障碍之一,每年影响数百万人。尽管如此,现有的药物并不总是有效的治疗这些疾病。对新疗法的需求是显而易见的,但开发精神病药物往往是一个资源密集型的过程,成功率很低。为了解决这个问题,NIMH建立了快速失败试验项目,目的是加强药物开发的早期阶段。

“快速失败法旨在帮助研究人员快速、有效地确定,针对特定的神经生物学机制是否具有假设的效果,是否有可能进行进一步的临床试验,”NIMH主任、医学博士约书亚·a·戈登(Joshua a . Gordon)解释说。“积极的结果表明,针对一种神经生物学机制会像预期的那样影响大脑功能,而消极的结果则允许研究人员从进一步的考虑中消除该目标。”我们希望这一方法将为开发新的更好的精神疾病治疗方法铺平道路。”

在这项研究中,研究员Andrew D. Krystal医学博士他在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)时就开始了这项研究,现在在加州大学旧金山分校(University of California, San francisis)工作。研究人员检测了kappa阿片受体(KOR),认为它可能是治疗快感缺乏症的神经生物学靶点。以前的发现表明,阻断KOR的药物,即KOR拮抗剂,可以影响与奖赏相关的大脑回路,从而改善奖赏过程,逆转快感缺乏和相关症状。

研究人员进行了一项为期八周的双盲随机安慰剂对照试验,共有86名参与者,分布在美国的六个临床地点。参与者的年龄在21岁到65岁之间,符合临床显著性快感缺乏症和情绪或焦虑障碍的诊断标准,并且没有其他的医学或精神疾病,都符合条件。参与者被随机分配接受10毫克剂量的KOR拮抗剂JNJ-67953964(以前是CERC-501和LY2456302)或一种外观相同的安慰剂。在为期八周的试验中,他们每天服用一剂。

为了测量KOR拮抗剂的效果,研究人员检测了腹侧纹状体的激活情况。腹侧纹状体位于大脑中部,参与决策、动机、强化和奖励。参与者完成了一项奖励预期任务,同时他们的大脑活动在功能性核磁共振扫描仪中被测量。在实验过程中,参与者看到一个暗示,暗示即将到来的试验可能会导致金钱上的收益,金钱上的损失,或者两者都不会。在一些试验中,参与者有按下特定按钮的动机,因为这样做他们可以赚钱或避免赔钱。他们在试验开始时完成了一次任务,试验结束时又完成了一次。

与服用安慰剂的受试者相比,服用KOR拮抗剂的受试者在预期金钱收益时,其腹侧纹状体的活动增强(与无激励试验相比)。进一步的分析表明,服用了KOR拮抗剂的参与者在预期损失时也表现出更大的腹侧纹状体激活。

探索性分析表明,预期基线时获得金钱收益的腹侧纹状体激活较低,与试验过程中激活的更大变化相关,这种相关性在服用KOR拮抗剂的患者中最强。据研究人员称,这一发现表明,基线腹侧纹状体激活可能有希望作为一种神经生物学标记,来识别最有可能对KOR拮抗剂产生反应的参与者。进一步的分析表明,KOR拮抗剂对次要行为和自我报告测量也有明显的影响,包括快感缺乏分数的降低。

Krystal博士解释说:“总之,这些发现证明了KOR拮抗剂对涉及奖赏和愉悦的大脑回路有假设的影响,从而建立了机制的证据。”“这些结果为快速失败试验的有效性和可行性提供了支持,更具体地说,为作为药物开发潜在靶点的KOR拮抗提供了支持。”

在更大的试验中进行进一步的试验将使研究人员能够检查使用KOR拮抗剂与腹侧纹状体的相互作用是否对快感缺乏产生明显的治疗效果和相关的临床结果。

“这项研究是快速失败方法的第一次成功实施,它证明了这种方法的可行性,”NIMH翻译研究部门代理副主任Mi Hillefors博士说。“我们希望从这项研究中获得的知识将在未来带来更有益的治疗试验,为精神药理学领域做出贡献,并降低与开发新的精神药物相关的风险。”

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