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根治肾癌

根治肾癌

争取民主变革运动的科学家们已经发现了导致最常见肾癌的干细胞。Walter Birchmeier的研究小组发现了一种方法,可以在三种疾病模型中阻止这些肿瘤的生长。

并不是所有的癌细胞都是一样的。肿瘤含有能产生转移的强有力的癌症干细胞,如果它们逃避治疗,就能使疾病再生。这使得它们成为治疗的重要目标,如果科学家能够隔离它们并探测它们的弱点。但是这种细胞非常罕见,许多类型的癌症还没有发现这种细胞。

Walter Birchmeier教授在Helmholtz协会(MDC)的Max Delbrueck Centrum分子医学实验室与Charite泌尿系合作,发现癌症干细胞可导致最常见的肾癌:透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。在柏林范围内的合作中,科学家们发现了一个弱点。这些细胞依赖于两个关键的生化信号。在该疾病的几种实验室模型中,阻断这两种物质都会阻碍肿瘤的生长,这意味着一种有希望的治疗人类患者的新方法。这项研究发表在最新一期的《自然通讯》杂志上,作者包括来自MDC、柏林Charite泌尿科、柏林卫生研究所(BIH)、莱布尼茨研究所FMP的筛查部门、EPO公司以及其他合作伙伴。

两个生化的弱点

识别ccRCC癌症干细胞对该项目至关重要。Annika Fendler博士是Birchmeier研究组的一名博士后,也是Charite泌尿科的一名成员,她是这篇论文的第一作者。她在细胞表面发现了三种蛋白质,这些蛋白质可以被标记并分离出来。这使得Hans-Peter Rahn博士能够使用荧光激活细胞分选(FACS)来分离细胞。科学家们发现,在人类肿瘤中,癌症干细胞只占2%左右。

“我们对这些细胞的分析表明,它们依赖于两个生化网络WNT和NOTCH传递的信号,”Fendler说。因为这些网络已知在其他类型的癌症中起作用,实验室已经学会了破坏它们。他们已经和他们的校园合作机构FMP一起开发了一种有效的WNT信号抑制剂。

在此之前,WNT和NOTCH在肾脏肿瘤中的作用还未被怀疑;在这种疾病中很少发现这些网络的突变。然而,这两种信号都与一种叫做VHL的肿瘤抑制基因有关,VHL与ccRCC密切相关。新的发现表明,阻断WNT、NOTCH或这两种信号可能以癌症干细胞为目标,干扰肿瘤中最具侵袭性的成分。

在临床中,针对各种生化途径的抑制剂正日益取代化疗用于癌症患者的治疗。Fendler说:“但是你必须知道目标是什么途径,而对ccRCC的生物学知识还不够。”

多模型系统的承诺

新抑制剂的初步试验是有希望的。Birchmeier说:“值得注意的是,来自患者的细胞培养中有四分之三对至少一种抑制剂有反应,其余50%的细胞在两种抑制剂的作用下受到抑制。”

但在这里,实验室面临着癌症研究的主要挑战之一。Birchmeier说:“我们在实验室学到的东西通常很难转化成病人的真实情况。”“从其他实验室获得的常规细胞系培养和动物模型不能反映人体疾病的复杂性。”一种解决方案是开发更多类型的更接近人类疾病的模型。

Birchmeier和他的同事们已经很擅长从病人身上提取癌症干细胞,把它们放在培养皿中培养,然后用大量药物来挑战它们。他们还与柏林-布奇校区的EPO公司合作,将患者的癌症干细胞移植到小鼠体内,小鼠产生的肿瘤与人类的肿瘤几乎完全相同。这些动物在寻找治疗方法的过程中是必不可少的:治愈老鼠身上的人类肿瘤的方法可能也适用于病人。在目前的项目中,EPO将WNT和NOTCH抑制剂单独或联合注射到荷瘤小鼠体内,观察发生了什么。事实证明,屏蔽这两个信号是最有效的策略。但它在人类身上也同样有效吗?

一种新型的模型

最近,科学家们已经学会了用病人的细胞来制造器官:一种包含多种细胞的微型器官。它们是由人体组织构成的,但可以在不存在在人体患者身上测试药物的伦理问题的情况下使用。人们已经为健康的肾脏、各种器官和结肠癌等肿瘤创造了类有机化合物。

Fendler说:“其他组织也曾尝试使用ccRCC,但都不太成功。”“这些组织生长得不是很好,或者没有产生类有机物。这两个因素在开发药物测试和治疗的模型中都很重要。患有这种疾病的患者需要快速、可靠的模型来测试治疗反应。”

不同的模型,相似的结果

“这项研究最重要的发现,”Birchmeier说,“是确定了WNT和NOTCH信号系统在ccRCC中的重要作用,并表明抑制它们对肿瘤有影响。”模型系统之间仍然存在细微的差异,仍需要探索;目前,仍需要对小鼠进行研究。

与此同时,这项工作为研究这种疾病的科学家提供了重要的新实验系统。安妮卡·芬德勒(Annika Fendler)已经转到伦敦弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute),继续研究肾癌模型。科学家们希望,这些模型中开发的策略最终能应用于临床,针对肿瘤中最危险的细胞进行定制设计的治疗。

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