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人在培养皿中排泄的模型有助于定义“肠漏”,并勾勒出治疗途径

人在培养皿中排泄的模型有助于定义“肠漏”,并勾勒出治疗途径

越来越多的证据表明,一种被称为“肠漏”的疾病——微生物和其他分子从肠中渗出——可能比以前认为的更常见,也更有害。

老年人、癌症患者或其他慢性病患者以及生活压力特别大的人最容易出现肠道渗漏。压力会破坏形成肠粘膜的细胞之间的拉链状连接。随后通过这些细胞间隙泄漏的微生物和分子会引发免疫反应,导致各种由慢性炎症引发的疾病,如炎症性肠病、痴呆、动脉粥样硬化、肝纤维化、癌症、糖尿病和关节炎。

然而,对于临床医生来说,并没有一个很好的方法来判断谁有肠漏,谁没有,而且也没有治疗方法来修复它。

加州大学圣迭戈医学院的研究人员现在首次能够利用病人细胞生成的人体肠道的三维模型来模拟肠道渗漏的情况。这些小的器官,或“小肠子”,揭示了新的生物标记,有助于定义一个泄露的肠道是什么样的——分子信号,可能有一天帮助临床医生更好地诊断疾病,跟踪其进展,并评估治疗的成功或失败。该团队还利用该模型探索了一种可能的途径,通过一种常见的、可用的药物来收紧泄漏的肠道。

研究,出版2020年2月10日,在生命科学联盟,是由第一作者Pradipta Ghosh,医学博士的细胞和分子医学教授和加州大学圣地亚哥分校医学院的穆尔斯癌症中心,Soumita Das和高级作者,博士,副教授在加州大学圣地亚哥分校医学院的病理学。

Ghosh和他的同事们之前已经发现了一种特殊的分子机制,这种机制有助于收紧肠道粘膜,他们将这种机制称为压力-极性信号通路。他们发现,当通路受到压力时,连接就会断裂。他们还发现,糖尿病药物二甲双胍可能有助于激活该通路,收紧连接。但是这些基本的发现是在培养皿中培养的细胞系中发现的,与人类无关——至少现在还没有。

因此,高希、达斯和他的团队转向了下一个最好的人体实验对象:从病人的肠道中提取的3-D肠道器官。肠道的内壁并不光滑,但更类似于粗糙的地形,有许多高峰和低谷。在每个山谷的底部,都有一个地窖,里面储存着干细胞。为了制造肠道类器官,研究人员从病人的活组织切片中收集了少量干细胞,并在实验室中进行培养。与在人的肠道中所做的一样,这些干细胞分化或特化为构成肠道内壁的四种不同的细胞类型。但在实验室里,在体外,它们卷成一个球,形成了隐窝。换句话说,就是“迷你肠子”。

人在培养皿中排泄的模型有助于定义“肠漏”,并勾勒出治疗途径

为了模拟肠道泄漏的情况,研究人员打开了迷你肠道球,以暴露肠道内壁的表面。然后他们撒在几种细菌上,这些细菌会对肠道粘膜连接造成压力,导致它们分解。

通过这个新模型,Ghosh、Das和团队证实了细胞间的连接是由之前识别的应力-极性信号通路控制的。他们发现,随着年龄的增长和结直肠肿瘤的发展,保持肠道粘膜完整的通路开始分解。他们还测量了肠道屏障开始失效时炎症标志物的增加。

但研究小组发现,这种应力-极性信号通路是可以恢复的。糖尿病药物二甲双胍激活AMPK,这是一种酶,在应力-极性信号通路中起关键作用。研究人员证明二甲双胍可以增强小肠子的连接,在受到细菌、衰老或肿瘤形成的压力时,可以收紧肠壁。一种测量应力-极性信号通路强度的方法是测量一种叫做occludin的分子的水平。在Ghosh和Das的实验中,二甲双胍使occludin水平增加了6倍。

由于每个小肠子都来自不同的人,所以它们的潜在基因和表观遗传学各不相同。高希说,这是一种优势,但也是一种局限。

她说:“为了从研究中去除这些变量,科学家们对近亲繁殖的老鼠进行了大量研究,使它们的基因完全相同,都在同一个笼子里,吃同样的食物。”“但是实验室的老鼠每天都比我们在诊所看到的病人要标准化得多。在这里,我们的模型更好地表现了人性。另一方面,这也意味着每个类有机物都有自己独特的实验。我们必须对许多类有机物进行测试,才能得出结论,我们在研究中就是这么做的。”

研究人员下一步想要更深入地研究由肠漏引起的疾病。他们还计划在衰老、炎症性肠病、癌症和其他情况下测试各种收紧连接的方法,看看它们能否减少或预防这些疾病的发生和发展。

“我想你很难找到一种全身炎症不是驱动因素的疾病,”达斯说。“这就是为什么,尽管有许多事情我们仍然不知道,我们对这个模型的广泛潜力感到兴奋,这些发现为开发针对AMPK和压力-极性信号通路的个性化肠道泄漏疗法打开了大门。”

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