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胆固醇的植物亲戚可以促进基因治疗

胆固醇的植物亲戚可以促进基因治疗

基因注入的纳米颗粒用于对抗疾病,当它们包括胆固醇的植物亲戚时,效果更好,因为它们的形状和结构帮助基因到达细胞内需要的位置。

俄勒冈州立大学的研究人员今天在《自然通讯》杂志上发表的这项发现很重要,因为许多不能用传统药物有效治疗的疾病可以用基因疗法治疗——将核酸传递给患病细胞,这样它们就能制造出健康所需的正确蛋白质。

这些基因治疗依赖于运输设备达到目的地的高成功率和有效释放他们的货物。

俄勒冈州立大学药学院药理学助理教授Gaurav Sahay研究了作为基因传递载体的脂质纳米颗粒,重点研究囊性纤维化。

囊性纤维化是一种进行性遗传疾病,可导致持续性肺部感染,在美国有3万人受其折磨在美国,每年约有1000例新确诊病例。

超过四分之三的患者在2岁前被诊断出患有囊性纤维症,尽管在减轻并发症方面取得了稳步进展,囊性纤维症患者的平均寿命仍然只有40岁。

一种有缺陷的基因——囊性纤维化跨膜电导调节器(cftr)——导致了这种疾病,其特征是肺脱水和阻塞气道的粘液堆积。

两年前,Sahay和俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的其他科学家和临床医生证明了一种新的改良的囊性纤维化疗法的概念证明:将化学修饰过的CFTR信使RNA装入脂质纳米颗粒中,创造出一种可以在家里直接吸入的分子药物。

载mrna的纳米颗粒方法使细胞产生正确的蛋白质,允许细胞适当调节氯和水的运输,这对健康的呼吸功能至关重要。

胆固醇是人体用来制造健康细胞的一种蜡状物质,被认为是这些基因纳米载体的稳定物质。在最新的研究中,Sahay和他的合作者通过使用类似胆固醇的植物来促进基因传递。他补充说,这些植物性甾醇的另一个好处是对心血管健康有益。

本研究中用于传递基因的纳米颗粒类型已获得临床批准;它被用在一种名为Onpattro的药物中,给患有一种叫做淀粉样变性的渐进遗传疾病的病人使用,这种疾病通过有害的淀粉样蛋白沉积破坏器官功能。

Sahay和研究生Siddharth Patel是这项研究的第一作者,他们发现,植物甾醇——一种化学性质与胆固醇相似的植物性分子——会改变纳米颗粒的形状,使其从球形变为多面体,从而使它们运动得更快。

这一点很重要,因为一旦进入细胞,纳米颗粒就需要可操作性,以实现它们所需的逃逸:从一个称为核内体的细胞腔室进入细胞质,在那里,被传递的基因可以发挥它们预期的功能。

“基因传递过程中最大的挑战之一是只有不到2%的纳米颗粒到达细胞质,”Sahay说,他同时也是OHSU的兼职教授。“如果你增加剂量以获得更多的基因,现在你就会有毒性问题,而且成本也会更高。但由于这些天然胆固醇类似物的存在,纳米颗粒的形状发生了变化,新的形状帮助它们更好地传递基因。这种类似物能使基因传递增加10倍,有时能增加200倍。”

Sahay补充说,这一发现可用于制造可吸入的颗粒,这些颗粒可跨越囊性纤维化患者肺部的几个障碍,使患者获得更高的疗效。

帕特尔说:“在这项最新研究中,我们假设,有了模拟包体,纳米粒子与细胞的相互作用以及细胞对它们的感知方式都会发生形状变化。”例如,甾醇可能帮助它们更快地到达核糖体进行翻译。这开启了一个全新的研究领域——液体纳米颗粒的形状、结构和组成现在变得非常相关。我们只是在构建LNPs的过程中触及皮毛,通过合理的设计来获得不同的特性,从而用细胞类型的特异性来治疗不同的疾病。”

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