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肿瘤内异质性可能是小细胞肺癌患者耐化疗的原因

肿瘤内异质性可能是小细胞肺癌患者耐化疗的原因

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%,而且往往对化疗产生快速耐药性,导致临床疗效不佳。治疗几十年来几乎没有改变,但德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究发现,化疗导致肿瘤内异质性增加,导致多重耐药机制的演变。

由胸/头颈肿瘤内科副教授劳伦·埃弗里特·拜尔斯博士领导的研究小组今天在《自然·癌症》杂志上发表了他们的发现。初步结果在芝加哥举行的美国癌症研究协会2018年年会上公布。

“在过去的30年里,几乎没有什么治疗进展,而以铂为基础的化疗仍然是护理标准的支柱。结果,所有阶段的5年存活率都不到7%。“大多数病人一开始对铂类化疗反应良好,但几个月后就复发了。当肿瘤复发时,没有高效的二线疗法。”

研究小组发现,经过治疗,SCLC肿瘤迅速发展。在治疗前,SCLC基本上是同质性的,在整个肿瘤中发现的细胞类型相同。在数周至数月的治疗后,许多新的和不同类型的细胞出现;这种肿瘤内部的多样性称为瘤内异质性。

拜尔斯说:“因为癌症在不同的细胞中同时具有多重抗性机制,所以治疗起来会困难得多。”“一些细胞可能通过一种机制或途径产生抗性,而另一些细胞可能通过另一种途径产生抗性。针对一种耐药性的治疗只能杀死一部分癌细胞。”

一个新颖的方法

研究SCLC化疗耐药发生的原因和方式的一个挑战是,大多数患者不需要活检或手术来证实癌症复发。这使得研究者很少有SCLC样本用于进行耐药肿瘤的基因组和生物标志物分析。

为了克服复发性SCLC样本的缺乏,研究小组通过从简单的抽血中分离循环肿瘤细胞(CTCs),建立了新的疾病模型。这些细胞被置于老鼠的皮肤下,产生了代表病人的肿瘤。这些被称为循环肿瘤细胞来源性异种移植(CDX)的SCLC模型对每个患者都是独特的,并为评估治疗对治疗的反应以及治疗后可能发生的变化提供了机会。

研究人员对14个CDX模型进行了单细胞RNA测序,以确定化疗敏感CDX肿瘤细胞与耐药CDX肿瘤细胞之间的基因表达差异。他们还直接对一名患者治疗前、治疗期间和复发后的循环肿瘤细胞进行了单细胞测序。

拜尔斯说:“据我们所知,这是在实体肿瘤中首次将这种方法直接应用于患者血液样本,并对单个循环肿瘤细胞进行RNA测序分析。”“我们观察了同一个病人在接受治疗前后的肿瘤模型,从单细胞水平上看,我们发现病人循环肿瘤细胞的细胞多样性是相同的。”

临床意义和未来的研究

拜尔斯的实验室开始研究是什么导致了SCLC的发展并发展出肿瘤内的异质性,以观察这种发展是否可以被阻止或阻止。在临床上,他们希望研究积极的早期治疗方法,在癌症复发之前,将新药带给处于维持治疗阶段的患者。目前,大多数SCLC的临床试验都是在患者的肿瘤复发后进行的,并且已经具有了耐化学反应性。

拜尔斯说:“如果你看了很多治疗复发性小细胞肺癌的有效方法,你会发现只有一小部分患者有反应——这项研究或许可以解释其中的原因。”“下一步是设计试验,在癌症有机会进化、变得更复杂、更难治疗之前,让患者更早获得药物。”

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