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多发性硬化症的新治疗方案指日可待

多发性硬化症的新治疗方案指日可待

多发性硬化症(MS)被称为“千面病”,因为不同患者的症状和进展可能有很大不同。但每位多发性硬化症患者都有一个共同点:他们身体自身免疫系统的细胞会迁移到大脑,在那里它们会破坏髓鞘——神经纤维的保护层。结果,发生了电短路,阻止了神经信号的正常传输。

许多多发性硬化症药物损害免疫记忆

研究人员还不知道究竟是哪些免疫细胞参与了髓鞘的剥离。自身反应的T细胞和B细胞错误地将髓鞘识别为异物,进入大脑并引发疾病。”药物女士直到现在,本质上是针对这些T细胞和B细胞,两者都是获得性免疫系统的一部分,”亚历山大Mildner博士说,科学家马克斯·德尔布吕克分子医学中心的亥姆霍兹联合会(MDC)的资深作者论文发表在《自然免疫学。

Mildner目前作为DFG Heisenberg研究员在Achim Leutz教授的MDC实验室进行外部资助的研究,该实验室主要研究细胞分化和肿瘤发生。“但是,通过攻击获得性免疫系统,多发性硬化药物会对机体的免疫记忆产生负面影响,从而使患者在长期内更容易受到感染,”这位科学家说。

通过减少单核细胞,小鼠的MS症状得到改善

因此,米尔纳多年来一直在追求一种不同的战略。他想弄清楚免疫细胞——尤其是先天免疫细胞——在多发性硬化症的发展中扮演什么角色,以及它们是否代表了治疗多发性硬化症患者的一个有希望的目标结构。“在较早的一项对小鼠多发性硬化症模型的研究中,我们能够表明,在单核细胞被抗体选择性破坏后的几天内,小鼠的疾病症状显著减轻,”研究人员报告说。这一结果让他和他的许多同事都大吃一惊。“很明显,在多发性硬化症中,不仅T细胞和B细胞会造成组织损伤,”Mildner说。

他研究的单核细胞是一种特殊类型的白细胞,在移入组织之前会在血液中迅速循环。一旦到了那里,它们就会转化成效应细胞(吞噬细胞),并破坏中枢神经系统(CNS)中的外来组织——或者,在多发性硬化症期间,它们会错误地识别出这些外来组织。“这个过程,”Mildner说,“会导致大脑的炎症和组织损伤。”

多发性硬化症的新治疗方案指日可待

研究小组发现了未知类型的单核细胞

在最近发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上的一项研究中,米尔德内尔与以色列魏兹曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)免疫学系的伊多·阿米特(Ido Amit)教授合作进行了这项研究,他和他的团队也关注单核细胞。“近年来,我们意识到这些免疫细胞有几种类型,它们可能执行不同的功能,”研究人员说。“因此,我们想用单细胞测序的方法,在我们的多发性硬化症小鼠模型中更详细地检测单核细胞,并找出哪些单核细胞亚群存在于多发性硬化症的大脑中,并对组织损伤负责。”

他和他的同事确定了6种单核细胞亚型,其中4种以前是未知的。在他早期的研究中,Mildner给小鼠注射了针对特定单核细胞表面蛋白的抗体。不出所料,细胞死亡,小鼠的MS症状在短时间内减轻。“但让我们惊讶的是,抗体并没有摧毁大脑中所有含有这种表面蛋白的单核细胞亚群,”米尔德纳说。

并不是所有的单核细胞都会破坏保护髓鞘

“只有特定类型的单核细胞,Cxcl10 细胞,在抗体治疗中被破坏,”Mildner说。“很明显,这些细胞是造成大脑多发性硬化症组织损伤的主要原因。”

在单细胞测序的帮助下,他和他的团队还发现,这种细胞类型与其他单核细胞有两个基本的区别:首先,Cxcl10 细胞有大量的受体,它们接收T细胞分泌的信号蛋白,这种蛋白可以诱导单核细胞的组织损伤特性。其次,这些细胞产生大量的白细胞介素-1-β,这种物质可以打开血脑屏障,使免疫细胞更容易地从血液传递到大脑,从而加重症状。米尔德纳解释说:“我们的研究表明,T细胞作为疾病的引发者,会前往中枢神经系统,以吸引那些负责初级组织损伤的单核细胞。”

他推测,其他单核细胞亚群甚至可能参与了修复过程,即机体试图重建受损的髓磷脂。根据这项研究的发现,他认为T细胞和B细胞甚至可能没有直接参与髓鞘的剥脱,而只是间接地促使Cxcl10 单核细胞攻击轴突的保护层。

许多副作用是可以预防的

米尔德纳说:“如果是这样的话,在未来,大多数形式的多发性硬化症可以通过特异性地使Cxcl10 单核细胞失活来治疗,而不是针对免疫系统的T细胞或B细胞。”“这将保护人体的免疫记忆,并防止目前多发性硬化症治疗的许多副作用。”研究人员和他的团队下一步计划研究Cxcl10 单核细胞是否也存在于中枢神经系统外。“如果它们存在于身体的外围,例如淋巴结,”他说,“在那里,它们将比在大脑中更容易成为治疗的目标。”

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