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使用“芯片上的器官”来模拟复杂的疾病

使用“芯片上的器官”来模拟复杂的疾病

麻省理工学院的生物工程师们已经创建了一个多组织模型,让他们在一个专门的微流控平台上研究不同器官和免疫系统之间的关系。

利用这种有时被称为“芯片上的器官”或“芯片上的物理”的模型,研究小组能够探索循环免疫细胞在溃疡性结肠炎和其他炎症性疾病中的作用。他们还发现,生活在人类肠道内的细菌产生的代谢副产物在这些炎症条件下起着重要作用。

“我们已经表明,现在您可以开始攻击这些真的很棘手,慢性炎性疾病在这些器官在芯片,通过设计实验”琳达·格里菲斯说,工程学院教授的教学创新、生物工程和机械工程教授,这项研究的资深作者。

研究人员说,今天发表在《细胞系统》(Cell Systems)杂志上的这种方法也可以用于研究许多其他复杂疾病。

麻省理工学院博士后、该论文的第一作者Martin Trapecar说:“现在我们有了在控制和系统条件下真正降低或提高疾病复杂性水平的选择。”

复杂的模型

大约20年前,格里菲斯的实验室首次开始研究一种被称为“肝芯片”的人类肝脏模型。该系统由在特殊支架上生长的人工肝组织组成,可用于药物毒性测试。最近,她一直在研究许多相互关联的器官的小型复制品,这些器官也被称为微生理系统(MPS)。在2018年,她报道了一个平台的开发,该平台可用于一次模拟多达10个器官之间的相互作用。

这些设备非常适合分析复杂的疾病,包括那些涉及多个器官、受免疫系统影响、或不能由单个基因或少数基因解释的疾病。

格里菲斯说:“我们想要建立一种技术,可以让你把几个器官系统连接在一起,这样我们就可以开始开发新的工具来对抗慢性炎症疾病。”“在药物开发方面,该领域确实在与任何非单基因疾病作斗争。”

在新的细胞系统研究中,她和Trapecar开始建立两个器官之间的相互作用模型,结肠和肝脏。他们还想研究免疫系统,尤其是T细胞,是如何影响这些器官的。我们已经知道,多达80%的慢性肝脏自身免疫性疾病(原发性硬化性胆管炎)患者同时也患有炎症性肠病(IBD)。而且,IBD患者发生肝脏自身免疫性疾病的几率要大得多。

新系统包含从溃疡性结肠炎患者身上提取的结肠细胞,以及健康的肝细胞。研究人员发现,当这些组织被连接在一起时,它们的生理行为与被分离时完全不同。溃疡性结肠炎肠道组织暴露于健康的肝细胞后,炎症减轻。与此同时,参与代谢和免疫功能的基因和细胞通路在这两个器官中变得更加活跃。

然后,研究人员将两种类型的T细胞添加到系统中:CD4 T调节细胞,它抑制其他免疫细胞;TH17细胞,它刺激炎症反应。将这些T细胞加入到内脏-肝脏的相互作用中,会迅速增加炎症反应,重现IBD和自身免疫性肝病的某些特征。

最后,研究人员决定研究短链脂肪酸(SCFAs)分子在炎症疾病中的潜在作用。这些分子是由人体肠道内的微生物产生的,它们以未消化的纤维为食。SCFAs包括丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐,产量很大,占我们日常能量需求的10%。

虽然这些化合物对人体有许多有益的作用,包括减少炎症,但近年来的一些研究表明,SCFAs也可以通过刺激炎症而造成伤害。麻省理工学院的这项新研究发现,在溃疡性结肠炎模型中加入SCFAs会大大加剧肝脏和肠道的炎症,但前提是已经存在T细胞。

“基于这些研究,我们形成的假设是,短链脂肪酸的作用似乎取决于适应性免疫系统(包括T细胞)的参与程度,”Trapecar说。

也就是说,在炎症的早期,当T细胞没有大量参与时,SCFAs可以帮助减少炎症。但是当许多效应T细胞被募集时,SCFAs会刺激它们产生更多的炎症。这可能在感染的情况下有用,帮助身体抵御入侵者,但它也会加速自身免疫性疾病。

建模的脑部疾病

这项研究源于一个相关的项目,研究人员计划研究肠道、肝脏和大脑之间的相互作用。加州理工学院微生物学教授Sarkis Mazmanian最近的一项研究表明,在帕金森病的小鼠模型中,无菌小鼠比正常条件下的小鼠出现疾病症状的时间要晚。研究表明,微生物产生的SCFAs可能有助于观察到的疾病现象和进展。

格里菲斯的实验室现在正致力于利用MPS系统来阐明SCFAs和帕金森病之间的联系。研究人员还计划研究其他复杂的疾病,希望他们的研究结果将有助于指导目前难以治疗的疾病的新疗法的开发。

“你真的需要非常复杂的模型,”格里菲斯说。“你当然可以从动物模型中得到假设,但要真正推进药物开发,你需要更好的方法来识别以人类患者样本为基础的目标。”

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