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研究人员在实验室模型中延迟了肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的发病时间

研究人员在实验室模型中延迟了肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的发病时间

由多伦多大学(U of T)科学家领导的一组研究人员推迟了肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)小鼠的发病时间。他们谨慎乐观地认为,结合其他临床进展,这一结果可能会治疗人类的ALS。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)通常被称为卢伽雷氏症(Lou Gehrig’s disease),是由控制肌肉的神经元的退化和丧失引起的。目前,有2500到3000名加拿大人患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症,目前还没有治愈的方法。

“我们的实验通过阻止大脑皮层神经元的退化而大大延缓了疾病的发生,”梅勒妮·伍丁说,她是德克萨斯大学细胞与系统生物学(CSB)系的教授,也是最近发表在《大脑》杂志上的一项研究的合著者。

“它延缓了肌萎缩性脊髓侧索硬化症的典型症状,如运动技能恶化和体重减轻。它也提高了存活率。”

这一结果是在拥有与人类ALS患者相同基因突变(SOD1)的小鼠身上得到的。研究人员将控制肌肉的大脑皮层——运动皮层的神经元作为目标,用一种设计好的蛋白质来纠正神经元的不平衡,这种不平衡被称为超兴奋性。

“神经元之间通过突触传递信息,这涉及到化学神经递质的释放和电活动,”Woodin解释说。这种交流可能是兴奋性的,也可能是抑制性的。兴奋就像你车里的油门踏板,抑制就是刹车踏板。汽油太多,你会加速驶离公路;刹车太多,你哪儿也去不了。所以,要正确驾驶,你需要在两者之间找到平衡。”

在一个健康的大脑中,兴奋和抑制之间的平衡确保了适当的大脑功能——使我们能够解决数学问题,检索记忆和感受情绪。但是,大脑神经元的过度兴奋会导致神经紊乱,如癫痫、神经性疼痛、自闭症谱系障碍、精神分裂症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

虽然人类SOD1基因突变携带者在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)发作前10年就表现出明显的皮层兴奋性,但尚不清楚这是否是神经元退化的原因。“我们以前就知道,在控制运动的大脑区域,兴奋和抑制之间存在着非常严重的不平衡,”Woodin说。“但这并没有告诉我们这种兴奋过度是否导致了症状的出现。”

“现在我们知道了,”Woodin说。“在SOD1突变的肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠中,运动皮层的过度兴奋性与疾病的发生有因果关系。”

一条通往人类潜在治疗的道路

“这个结果很重要,因为它为人类潜在的治疗指明了道路,”伍丁说,他也是T大学文理学院的院长。

人们乐观地认为,这一结果可能最终导致人类获得治疗,但事实是,它包含的先进技术尚未同时使用,但已被证明是独立的。

伍丁和她的同事们将病毒技术的进步与神经科学中称为化学遗传学的革命性技术结合起来。改变了结构的蛋白质通过病毒进入老鼠体内,并传递给初级运动皮层的神经元。

“氯氮平的发现改变了我们的工作,”Woodin说。“它为临床翻译开辟了一条清晰的道路,而当我们第一次提出这一假设时,还没有这条路可走。”

虽然目前的研究使用了化学遗传学,但目前还没有在人类患者中使用,部分原因是在将化学遗传学“工具”传递给正确的神经元方面存在挑战。但洛恩·津曼(Lorne Zinman)博士和阿格桑德罗·亚伯拉罕(Agessandro Abrahao)博士率先在人类使用方面进行的一项创新,提供了一个很有前途的替代方案。

津曼和亚伯拉罕正在测试一种非侵入性的方法,将治疗药物输送到肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的运动皮层。大脑受到一种天然屏障的保护,这种屏障将细菌和病毒等病原体拒之门外,但也将药物和蛋白质等疗法拒之门外。有了这项新技术,血脑屏障可以暂时安全地打开,将一种蛋白质输送到大脑的特定区域。

津曼说:“这种减少皮质兴奋性的进步有可能对人类治疗ALS产生重大影响。”“还需要做更多的工作,但这一进展显示了在阻止这种疾病的道路上的巨大希望。”

加拿大ALS研究中心副主任大卫·泰勒博士说:“尽管在ALS患者中,大脑皮层的高级运动神经元和身体的低级运动神经元都在退化,但迄今为止的许多研究都忽略了高级运动神经元的作用。”

泰勒说:“上部运动神经元的过度活动可能是导致这种疾病的一个重要因素。伍丁教授的工作重点是研究一种刺激邻近神经元的新方法,这种新方法可以阻止这种不正常的生物学行为。”“她在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)模型小鼠身上取得的结果令人兴奋,希望有一天这能成为一种在人类临床试验中得到验证的治疗策略。”

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