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癌细胞如何硬臂正常环境线索消耗能量

癌细胞如何硬臂正常环境线索消耗能量

德克萨斯大学西南分校的研究人员利用人类肺癌细胞发现,细胞通常是如何根据周围环境调节能量消耗的,而且,癌细胞是如何超越这些线索,最大限度地利用能量的。这一发现发表在本周的《自然》(Nature)杂志上,延续了去年的一份报告。在去年的报告中,同一组科学家发现,癌细胞的骨架在转移或化疗攻击时可以促进癌细胞生长。

“癌细胞在肿瘤生长和扩散过程中经历着各种各样的机械条件,所以我们想知道这些机械条件是否也会影响糖酵解——细胞的能量消耗。”细胞生物学教授、Lyda Hill生物信息学系主任Gaudenz Danuser博士说。

细胞微环境的机制影响细胞的功能,如生长、生存、死亡和细胞形状的变化,Danuser说。所有这些行为都需要能量,但Danuser说,从来没有研究过细胞如何根据它们的微环境改变它们的能量使用。

他说,细胞可以通过构成其骨架的蛋白质感知周围组织/材料的硬度。肺细胞尤其随着每次呼吸而伸展和收缩;然而,肺组织在某些情况下会变硬,如肺纤维化或癌症。Danuser的团队开始研究能量消耗和组织硬度之间的相互作用。他们首先在坚硬和柔软的表面上生长正常的肺细胞,这些表面分别是涂有坚硬的胶原蛋白的玻璃或涂有更柔软、凝胶性更强的胶原蛋白的玻璃。他们通过测量分解的代谢物发现,生长在柔软表面的细胞通常会减少能量消耗:僵硬的表面——更多的代谢物;软surface-fewer代谢物。

随后,研究小组研究了如何控制这一过程,并特别询问了细胞是否产生了葡萄糖代谢所需的一种关键酶——磷酸果糖激酶(PFK)。通过标记PFK,使其发出绿光,并在软硬表面生长含有标记酶的细胞,研究小组发现,最初制造的酶量相同,但在软硬表面生长的细胞中发现的酶量要少得多。他们得出的结论是,一定是有什么东西感应到了这个柔软的表面,然后在制造出PFK后将其清除。

接下来,研究小组想知道肺癌细胞是否也有类似的行为。因此,他们在同样坚硬和柔软的表面上培育出了肺癌细胞。他们发现,就像健康细胞一样,在坚硬的表面会消耗大量的能量。但是他们也发现在柔软的表面使用了大量的能量,同样是基于对分解代谢物的测量。

为了确认这种情况是否真的发生在完整的肺中,研究小组测量了从患者体内移除的组织(健康的和肿瘤的)中相同的代谢物。使用计算机测量工具,他们能够在生长在肺软中心、硬气道分支附近和肿瘤中的单个细胞中估算出PFK的水平。肿瘤细胞和生长在气道分支附近的细胞的PFK水平通常高于生长在肺中心的细胞,这与实验室培养细胞的实验结果一致。

Danuser是Patrick E. Haggerty在基础生物医学科学领域的杰出主席,他说:“这些实验使我们能够得出这样的结论:细胞代谢确实存在某种机械调节,癌细胞可以超越这种调节。”

接下来,研究人员推断,刚度感知一定与细胞的骨架有关,根据细胞的活动,骨架本身可以动态地从刚性向柔韧性转变。他们用显微镜和自己编写的电脑软件检查了生长在坚硬和柔软表面的细胞骨架。在坚硬的表面,他们发现细胞骨架包含更长的、更厚的蛋白质电缆;在柔软的表面,骨架材料更短,捆得少,更弯曲。

他们从实验中得知,如果细胞生长在较软的组织上,那么糖酵解的限制酶PFK在生成后就会被移除。这一发现促使研究人员寻找细胞骨架与所谓的蛋白质降解系统之间的联系,即去除不需要的酶。该团队在生物信息学分析中鉴定了18种蛋白,每一种蛋白都被系统地从细胞中分离出来,作为降解PFK的候选蛋白。他们问,去除这些候选细胞后,哪一个会增加细胞的能量消耗,模仿肺肿瘤细胞中观察到的覆盖。

他们发现了TRIM21蛋白质。

研究人员发现,较厚的细胞骨架束会隔离TRIM21并阻止它以其他蛋白质为目标进行破坏。Danuser说,当细胞生长在较软的表面时,这些细胞束很薄,释放TRIM21并允许它与PFK相互作用,因此酶被降解,从而降低了葡萄糖代谢。癌细胞以不同的方式调节它们的骨骼:TRIM21会粘在骨骼上,阻止它们以代谢酶为目标进行降解并保持高代谢。

他们还发现,临床报道的癌症中存在的TRIM21基因突变会导致TRIM21蛋白聚集。TRIM21不是附着在细胞骨架上,而是附着在自身上,使其失去活性。

Danuser说:“这项研究建立了一种机制,通过TRIM21降解PFK来进行机械调节的糖酵解,该途径涉及细胞的骨架,最终影响健康细胞和癌细胞的能量供应。”“在癌细胞中,通过隔离抑制TRIM21功能可能有助于恶性肿瘤的代谢特征:尽管环境发生变化,仍能保持能量。”

UTSW的合著者包括Tadamoto Isogal, Boning Gao, John Minna, Robert Bachoo和Ralph DeBerardinis。参与这项研究的其他人员还包括UT MD Anderson癌症中心的Rossana Lazcano和Luisa Solis,以及哈佛大学和波士顿大学的Linqing Li和Christopher Chen。

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