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SARS-CoV-2是如何进入呼吸道组织的-它又是如何利用我们的一种防御机制的

SARS-CoV-2是如何进入呼吸道组织的-它又是如何利用我们的一种防御机制的

是什么让隐藏在COVID-19背后的SARS-CoV-2病毒成为这样的威胁?由波士顿儿童医院的Jose ordovasi - montanes博士和麻省理工学院的Alex K. Shalek博士领导的一项新研究,精确地指出了病毒可能感染的细胞类型。出乎意料的是,它还表明,人体对病毒感染的主要防御之一,实际上可能有助于病毒感染这些细胞。研究结果发表在4月21日的《细胞》杂志上。

研究人员说,这项经过同行评审的预印本研究将有助于集中精力了解SARS-COV-2在人体内的作用,为什么有些人更容易感染,以及如何最好地寻找治疗方法。

当中国出现一种新型冠状病毒的消息时,ordovasmontanes和Shalek已经在研究来自整个人类呼吸系统和肠道的不同细胞类型。他们还收集了灵长类动物和老鼠的数据。

今年2月,他们开始研究这些数据。

“我们开始观察来自鼻腔、肺和肠道等组织的细胞,根据报告的症状和检测到的病毒,”Ordovas-Montanes说。“我们希望在我们的整个研究模型范围内提供尽可能最好的信息。”

COVID-19-susceptible细胞

最近的研究发现,SARS- cov -2与导致SARS大流行的密切相关的SARS- cov一样,使用一种名为ACE2的受体,在一种名为TMPRSS2的酶的帮助下进入人体细胞。这让奥多巴斯-蒙塔尼斯和沙莱克及其同事提出了一个简单的问题:在呼吸道和肠道组织中,哪些细胞同时表达ACE2和TMPRSS2?

为了解决这个问题,研究小组转向了单细胞RNA测序,它可以识别单个细胞中大约20,000个基因中的哪些处于“开启”状态。他们发现,只有很小比例的人类呼吸道和肠道细胞(通常低于10%)同时产生ACE2和TMPRSS2。这些细胞有三种类型:鼻内分泌粘液的杯状细胞;被称为II型肺细胞的肺细胞帮助维持肺泡(氧气被吸入的囊);还有一种所谓的肠上皮细胞,它们分布在小肠内,参与营养吸收。

从非人灵长类动物身上采集的样本显示了类似的易感细胞模式。

Ordovas-Montanes指出:“许多现有的呼吸细胞系可能不包含所有类型的细胞,并可能错过相关的类型。”“一旦你知道哪些细胞被感染了,你就可以开始问,‘这些细胞是如何工作的?“这些细胞中有什么东西对病毒的生命周期至关重要吗?”“通过更精细的细胞模型,我们可以进行更好的筛选,找出现有药物针对的生物学目标,为进入小鼠或非人灵长类动物体内提供跳板。”

干扰素:有益还是有害?

但最让科学家们感兴趣的是这项研究的第二个发现。他们发现,编码SARS-CoV-2受体进入人体细胞的ACE2基因受到干扰素的刺激。干扰素是人体检测到病毒时的主要防御系统之一。干扰素实际上在更高的水平上激活了ACE2基因,有可能为病毒提供新的进入途径。

“ACE2在各种类型的肺损伤中对保护人体也很重要,”Ordovas-Montanes说。“当ACE2出现时,这通常是一个有效的反应。但由于病毒以ACE2为目标,我们推测它可能利用了正常的保护反应。”

事实上,干扰素正被用于治疗COVID-19。它们会有所帮助,还是弊大于利?目前还不清楚。

“可能在一些患者中,由于时间或剂量的原因,干扰素可以抑制病毒,而在另一些患者中,干扰素会促进更多的感染,”奥杜瓦斯-蒙塔内斯说。“我们希望更好地了解平衡点在哪里,以及我们如何在不产生更多靶细胞让病毒感染的情况下,保持高效的抗病毒反应。”

ACE抑制剂和细胞因子风暴

这些发现也可能为ACE抑制剂的研究提供新的思路。这些药物通常用于治疗高血压,这与更严重的COVID-19疾病有关。ACE抑制剂是否影响人们的风险?

“ACE和ACE2作用于相同的途径,但它们实际上具有不同的生化特性,”Ordovas-Montanes警告说。“这是一个复杂的生物学问题,但了解ACE抑制剂对人们对病毒的生理反应的影响是很重要的。”

现在就把这项研究结果与“细胞因子风暴”联系起来还为时过早。“细胞因子风暴”是一种失控的炎症反应,据报道,在非常严重的covid19患者中出现过。细胞活素是一组化学物质,它能调动人体的免疫反应来对抗感染,而干扰素是这个家族的一部分。

“可能是我们看到了一场细胞因子风暴,因为干扰素一开始就不能抑制病毒,所以肺部开始需要更多的帮助。这正是我们现在想要了解的。”

未来的发展方向

研究小组还希望探索病毒在靶细胞中的作用,并研究来自儿童和成人的组织样本,以了解为什么年轻人的COVID-19通常没有那么严重。波士顿儿童医院的研究将在本杰明·拉比的支持下继续进行,本杰明·拉比医学博士、公共卫生硕士、肺科医学主任、布鲁斯·霍维茨医学博士、急诊医学博士、斯科特·斯奈普医学博士、胃肠病学主任。

麻省理工学院和哈佛大学的卡莉?齐格勒、塞缪尔?阿隆、萨拉?奈奎斯特以及非洲卫生研究所的伊恩?姆巴诺是《细胞》杂志上这篇论文的共同第一作者。这项研究是与人类细胞图谱(HCA)肺生物网络组合作完成的。报告作者称没有相互竞争的利益。

“这是一个令人难以置信的社区努力——不仅在波士顿,而且与世界各地的合作者都分享了他们的未发表的数据,以尽可能快地提供潜在的相关信息,”Shalek说,他是这篇论文与ordovaso - montanes的共同高级作者。“当每个人都齐心协力解决一个问题时,看到能取得多大的成就是令人鼓舞的。”

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