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亨廷顿氏舞蹈症引起的DNA重复突变在实验室中被逆转

亨廷顿氏舞蹈症引起的DNA重复突变在实验室中被逆转

在2月14日出版的《自然遗传学》网络版上发表的一项国际研究中,来自加拿大生病儿童医院的科学家与来自日本大阪大学的研究小组共同揭示了在患有亨廷顿舞蹈症的老鼠模型中逆转这种重复突变长度的能力。研究小组发现了一种以这种不寻常的DNA结构为目标的化合物,并发现这种化合物具有无法检测到的脱靶效应,可以逆转重复扩增。

第一个分子的证据,诱导体内重复收缩

亨廷顿病是由特定基因的DNA重复扩增突变引起的40多种神经退行性疾病之一。这种不寻常的DNA结构被称为滑脱DNA,是由重复形成的,而滑脱DNA的水平在重复扩展时间较长的受损组织中更高,从而导致更严重的突变。

研究发现,一种名为萘吡啶-阿扎喹诺酮(NA)的分子化合物可以识别滑脱的dna并逆转其突变,这实际上导致了扩张的收缩。在实验室中,研究团队成功地减少了亨廷顿舞蹈症小鼠模型的大脑重复扩张,以及从亨廷顿舞蹈症患者的组织中提取的细胞。

“我们发现,针对不寻常的滑脱dna结构,这对病人组织中正在进行的突变至关重要,允许我们逆转重复扩增突变的大小。由于随着时间的推移,较长时间的扩展与更严重的疾病直接相关,我们的发现为延缓亨廷顿氏舞蹈症的发病和延缓其进展的能力提供了希望。

这项发现的关键在于,在DNA的其他任何地方都没有检测到脱靶效应,这表明该化合物对疾病基因具有很高的特异性。这对任何治疗都很重要,因为脱靶效应可能是有害的。

大阪大学医学研究生院助理教授Masayuki Nakamori博士说:“这是第一个证明小分子可以在受影响的大脑区域内引起疾病扩展的体内收缩的证据。”

未来治疗亨廷顿氏舞蹈症的潜在选择

研究结果表明,对于从父母那里遗传疾病的人来说,NA可能是一种可能的药物疗法。将这种化合物应用于有重复扩增的细胞或组织中,既可以阻断扩增,又可以启动突变基因的收缩。

“把这个基因想象成这样一个句子:‘猫吃掉了胖胖的老鼠。在与重复相关的疾病中,突变会是“猫吃了脂肪脂肪脂肪脂肪脂肪脂肪老鼠”。更多的脂肪单位会导致更严重的疾病。我们现在能够扭转致病重复突变——换句话说,我们可以减少“脂肪”的数量单位,”皮尔森说,他也在分子遗传学教授加拿大多伦多大学,持有一级研究椅子疾病有关的基因组不稳定。

“到目前为止,我们只梦想找到这样一个化合物。当我们在90年代中期开始研究重复扩张时,已知只有三种疾病是由它们引起的。现在,我们知道有近50种疾病。我们的发现揭示了一种新的途径,通过这种途径,可以用其他针对引起这些疾病的突变重复的化合物来治疗亨廷顿病和其他疾病,如肌强直性营养不良,”皮尔森说。

这项研究建立在加拿大和日本研究人员十年合作研究的基础上。分子NA由大阪大学科学与工业研究所的Kazuhiko Nakatani教授开发,他的实验室正在研究针对其他疾病重复的化合物。针对其他重复序列的小分子也被Nakatani的实验室开发出来。

这篇文章发表在《自然-遗传学》杂志上,文章称“一个滑动的cag dna结合小分子在体内诱导三核苷酸重复收缩”。

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